Antidepresan Kaynaklı Duygusal Körelme: Tanı, Mekanizmalar ve Yönetim

Özet

Antidepresana bağlı duygusal körelme (AIEB), duyguları (hem olumlu hem olumsuz) deneyimleme kapasitesinde azalma olarak tanımlanır ve antidepresan kullanan hastaların yaklaşık %40–%60’ını etkiler; özellikle SSRI ve SNRI kullananlar risk altındadır. Hastalar duygusal açıdan “uyuşmuş” ya da kopuk hissettiklerini, normalde duygusal tepki uyandırması beklenen durumlara karşı tepkilerinin azaldığını ifade eder. Yönetimde öncelikli yaklaşım doz azaltmadır; alternatif olarak bupropion gibi daha düşük risk taşıyan ajanlara geçiş düşünülür.

• Antidepresana bağlı duygusal körelme açısından tarama yapılması gereken durumlar:
  • SSRI/SNRI kullanan tüm hastalar (rutin tarama önerilir)
  • Cinsel işlev bozukluğu bildiren hastalar (sık birliktelik)
  • Kişilik değişikliği ya da ilişkilerde gerilme bildiren hastalar
  • Yüksek doz kullananlar veya yakın zamanda doz artırılanlar
• Kanıta dayalı yönetim stratejileri:
  • Birinci basamak: Klinik açıdan uygunsa antidepresan dozunu %25-%50 oranında azaltın
  • Geçiş seçenekleri:
    • Bupropion (en düşük risk, %33; hem duygusal körelmeyi hem de cinsel işlev bozukluğunu ele alır)
    • Vortioksetin (açık etiketli çalışmalarda iyileşme bildirilmiş olmakla birlikte, üretici kaynaklı veriler sonuçları sınırlandırmaktadır)
    • Mirtazapin veya agomelatin (5-HT2C blokajı üzerinden mekanistik gerekçe; sınırlı klinik kanıt)
  • Güçlendirme: SSRI dozunun azaltılmasını kolaylaştırmak için günde 150 mg SR/XL bupropion ekleyin
  • Kaçınılması gerekenler: SSRI sınıfı içinde ilaç değişikliği (etkisiz), antipsikotiklerin rutin kullanımı (olumsuz risk-yarar dengesi)

Tanım

Temel Klinik Özellikler

• Antidepresana Bağlı Duygusal Körelme (AIEB), antidepresan başlanması veya doz artırımının ardından ortaya çıkan ya da kötüleşen; hastanın bildirdiği, insani duygu yelpazesinin tamamını deneyimleme kapasitesinde azalma olarak tanımlanır ^[1,2]

  • Etkilenen olumlu duygular:
    • Sevinç, sevgi, heyecan
    • Coşku, tutku, şefkat
  • Etkilenen olumsuz duygular:
    • Üzüntü, korku, öfke
    • Kaygı, keder, hayal kırıklığı

• Hastalar çoğu zaman bu durumu ifade etmekte güçlük çeker; duygusal olarak “körleşmiş,” “uyuşmuş,” “düzleşmiş” veya “tıkanmış” gibi çarpıcı betimleyiciler kullanırlar ^[3]

• Duygusal işlemden bilişsel işleme kayma

  • Normalde duygusal tepkilerin ortaya çıkması beklenen durumlarda hastalar, gerçek duygular yerine olaylar hakkında düşünceler deneyimlediklerini ifade eder ^[1]
  • Bu durum, deneyimlerden ve ilişkilerden duygusal kopukluğa yol açar
  • Hastalar, kendi hayatlarının katılımcısı değil “gözlemcisi” gibi hissettiklerini bildirebilir

• Pek çok hasta kişiliğinde köklü değişiklikler yaşandığını bildirir ^[4]

  • Kendine özgü duygusal tepkilerin kaybolması
  • Tedavi öncesi duygusal kimlikle bağın kopması

• Klinik önem

  • Güncel tahminler, antidepresan kullananların yaklaşık %40-%60’ının AIEB yaşadığını göstermektedir; bu durum tedaviye uyumsuzluğa ve ilacın kesilmesine katkıda olabilen önemli bir klinik sorundur ^[3,5–7]

Tanı

• Yetersiz tanınma: AIEB, reçete eden hekimler tarafından fark edilmekten çok daha sık olarak hastalar tarafından bildirilmektedir.
  • Hastaların üçte birine kadarı bu belirtileri hiç açıklamamaktadır; bunun olası nedeni, belirtilerin göz ardı edileceğinden ya da kötüleşen depresyonun işareti olarak yorumlanacağından korkmalarıdır ^[5]
• Doğru tanı; proaktif tarama yapılmasını ve çakışan olgulardan ayırt edilmesini gerektirir. AIEB’in kendine özgü klinik özellikleri bulunmaktadır.

Duygusal körelme ve anhedoni

• Anhedoni, daha dar kapsamlı bir kavram olup genellikle depresyonun bir parçası olarak, daha önce zevk alınan aktivitelere karşı zevk ya da ilgi kaybı şeklinde tanımlanır.
• Duygusal körelme daha geniş kapsamlıdır; hem pozitif hem de negatif duyguların yoğunluğunda azalmayı içerir.
• Duygusal körelmesi olan bir hasta güçlü bir mutluluk ya da üzüntü hissetmediğini ifade edebilirken, anhedonik bir hasta ağırlıklı olarak sevinç yaşayamamaktan yakınır; ancak yine de üzüntü veya hayal kırıklığı hissedebilir. ^[4]

Duygusal körelme ve apati

• Bazı çalışmalar apati ve körelmeyi birbirinin yerine kullansa da körelme, azalmış duygusal ifade veya hissi ifade ederken apati, motivasyon, ilgi veya endişe eksikliğini (“umursamama”) ifade eder
  ^[8,9]
• Körelme yaşayan hastalar, bir şeyler yapma dürtüsü normal olsa da duygularının körelmiş hissettirdiğini ifade edebilir.
• Gerçek apatide ise girişim ve aktivitelere ilgi belirgin biçimde azalmıştır.

Rezidüel depresyon ile ilaç etkisinin ayırt edilmesi

• Rezidüel depresyonda hastanın kısıtlı duygulanımı, süregelen depresif hastalıktan kaynaklanır (hâlâ çökkün, umutsuz veya endişeli hissederler).
• Hastalar antidepresan kaynaklı körelmeyi, tedaviye başlandıktan sonra ortaya çıkan veya kötüleşen niteliksel olarak farklı bir durum olarak tanımlar
  • Düşük duygudurum ve suçluluk gibi diğer temel depresif belirtiler gerilemeye başlasa bile sıklıkla devam eder ^[4]
• Önemli bir ipucu zamanlama açısındandır: ilaç duygudurum belirtilerini kontrol altına aldıktan sonra duygusal uyuşukluk başladıysa körelme olasıdır.
• Antidepresan kaynaklı duygusal körelme, depresyonu remisyonda olan hastalarda bile görülebilir.

AIEB’in Tanınması

• Serotonerjik antidepresan kullanan tüm hastalarda duygusal körelmeyı rutin olarak tarayın.
• Proaktif değerlendirme zorunludur; hastaların “uyuşukluk” yakınmasını beklemeyiniz.
• Pek çok hasta bu belirtiyi kendiliğinden dile getirmez.
• Yüksek dozlarda ve eş zamanlı cinsel işlev bozukluğu varlığında özellikle dikkatli olunuz ^[10,11]

Yapılandırılmış Değerlendirme

1. Açık uçlu tarama “Duygularınızı yaşama biçiminizde size olağan gelenden farklı bir değişiklik var mı?”

2. Hedefe yönelik sorular ^[12]

   • Depresyondan ayırt etme: “Bu uyuşukluk, en kötü depresyon döneminizdekiyle karşılaştırıldığında nasıl?”
   • Genel duygulanım: “Olumlu duygularda (sevinç/heyecan) veya normal tepkilerde (öfke/sinirlilik) herhangi bir değişiklik var mı?”
   • Empati/ilişkiler: “Siz ya da çevrenizdekilerin fark ettiği, başkalarının duygularına tepki verme biçiminizdeki değişiklikler oldu mu?”
   • Zamansal ilişki: “Bu durum antidepresanı başladıktan veya dozunu artırdıktan sonra mı başladı ya da kötüleşti? İlacı bıraktığınızda veya dozu azalttığınızda düzeldi mi?”

3. Yan kaynaklar

   • Onay alınarak yakın çevreye yüz ifadesi, ses tonu ve duygusal tepkiler sorulabilir.

Tarama Araçları

• Oxford Depression Questionnaire (ODQ) – duygusal köreleyi ölçmek amacıyla tasarlanmış, geçerliliği kanıtlanmış, hasta tarafından değerlendirilen bir ölçek ^[3]
  • Şiddeti sayısal olarak belirler ve zaman içindeki değişimleri izler ^[13]
  • En fazla etkilenen duygusal alanlara yönelik hedefli görüşmeleri kolaylaştırır

Mekanizmalar

Serotoninin Frontal Lobu Modülasyonu

• SSRI/SNRI’lar sinaptik serotonin kullanılabilirliğini artırarak fronto-limbik devreleri değiştirir ^[6]
  • Etkilenen başlıca bölgeler şunlardır: prefrontal korteks (PFK), amigdala ve bunların birbirleriyle bağlantıları
  • Depresyonda bu devreler, olumsuz uyaranlara karşı aşırı reaktivite sergilerken olumlu uyaranlara karşı köreltilmiş yanıt gösterir
  • Tedavi paradoksu: SSRI’lar bu aşırı reaktiviteyi etkin biçimde “yatıştırırken” istenmeyen bir sonuç olarak genelleşmiş duygusal baskılanmaya yol açabilir ^[14]
• Kronik SSRI tedavisi, duygusal işleme devrelerinde çift yönlü etkiler meydana getirir
  • Artmış PFK–amigdala eşleşmesi; olumsuz uyaranlara karşı azalmış amigdala reaktivitesi ^[15]
  • Net etki: Anksiyete ve depresyon açısından terapötik açıdan yararlı olsa da bu değişiklikler tüm alanlarda duygusal duyarlılığı istemeden azaltabilir ^[6]

Dopamin Baskılanması Hipotezi

• Beynin serotonin ve dopamin sistemleri birbiriyle karmaşık biçimde bağlantılıdır ve çoğunlukla ters bir ilişki sergiler.
• 5-HT2C aktivasyonu, mezolimbik (ödül işleme) ve mezokortikol (motivasyon ve yürütücü işlev) yolaklardaki dopamini aşağı regüle edebilir ^[16]
• Dopaminerjik baskılanma şunlara yol açar:
  • Ödül duyarlılığında azalma
  • Motivasyon ve dürtüde azalma
  • Duygusal belirginliğin düzleşmesi
• Bupropion gibi serotonerjik olmayan antidepresanlar, bu hipotezi destekler biçimde belirgin olarak daha düşük duygusal körelme oranları göstermektedir ^[5]

Pekiştirme Öğrenme Açığı Modeli

• 2023 yılında yürütülen bir çalışma, SSRI’ların olasılıksal geri dönüşümlü öğrenmeyi özgül biçimde bozduğunu ortaya koymuştur ^[10]
  • Tanım: Ödül/ceza koşulları değiştiğinde davranışı buna uyarlama becerisi
  • Bu süreç, duygusal deneyimlerden öğrenme ve yanıtları ayarlama kapasitesinin temelini oluşturur
  • Katılımcılar sonuçları zihinsel düzeyde işleyebildi; ancak bunların duygusal etkisini hissedemedi
• Azalmış pekiştirme duyarlılığı şunlarla ilişkilendirildi:
  • Duygusal körelme: Sosyal ve çevresel ödüllerden alınan hazda azalma
  • Cinsel işlev bozukluğu: Cinsel uyaranlara verilen yanıtta azalma (orgazm güçlüğü)
• Klinik çıkarım:
  • Duygusal körelme ya da cinsel işlev bozukluğundan herhangi biri saptandığında diğeri açısından da rutin tarama yapılmalıdır

Karşılaştırma: Daha Yüksek ve Daha Düşük Riskli Antidepresanlar

• Mevcut kanıtların bütünü, güçlü serotonerjik ajanların (SSRI/SNRI) antidepresan kaynaklı duygusal körelme (AIEB) için en yüksek sinyali taşıdığına işaret etmektedir; serotonerjik olmayan ve bazı multimodal ajanlar ise daha düşük bir risk sinyali göstermektedir.
  • Bu tahminler başta yan etki anketleri ve gözlemsel çalışmalardan elde edilmekte olup heterojen ölçüm yöntemleri ve öz-bildirime dayalı veriler içermektedir; bu durum ilaçlar arasında kesin karşılaştırmalar yapılmasını kısıtlamaktadır ^[8]
  • Kanıt boşlukları: Bazı ajanlar için (TCA, MAOI, vilazodon, vortioksetin, mirtazapin) karşılaştırmalı ve uzun dönemli veriler yetersiz kaldığından kesin sonuçlara ulaşmak mümkün değildir.

Tablo 1: Antidepresan Sınıflarında Duygusal Köreltme Riskinin Karşılaştırması

• Temel Klinik Çıkarımlar
  • En yüksek sinyal: SSRI/SNRI. Duygusal kapasiteyi korumak öncelikli bir hedefse serotonerjik olmayan veya multimodal seçenekler değerlendirilebilir.
  • Daha düşük sinyalli seçenekler: Bupropion ve agomelatin makul alternatiflerdir; vortioksetin, açık etiketli kanıtlar ^[25,26] ve randomize bir ikincil analiz ^[13] temelinde SSRI/SNRI geçişi sonrasında AIEB’i iyileştirebilir.
  • Uyarılar: Çalışmalar arası oran karşılaştırmaları, ölçüm heterojenliği ve öz-bildirime dayalı yapı nedeniyle kısıtlıdır; birçok sınıf için yeterli doğrudan karşılaştırmalı ve uzun dönemli veri hâlâ eksiktir.

Yönetim Stratejileri

• Amaç, duygudurum/anksiyete kontrolünü sürdürürken hastanın duygusal canlılığını yeniden kazandırmaktır.
• Sistematik, basamaklı bir yaklaşım, sonuçları optimize eder ve tedavide aksamaları en aza indirir.

Birinci Basamak Stratejiler

Doz azaltma

• Gerekçe: AIEB’in doza bağımlı olduğu ve çoğunlukla geri dönüşümlü olduğu görülmektedir ^[6,32]
• Semptomların rezidüel depresyonu mu yoksa ilaç yan etkisini mi temsil ettiğinin belirsiz olduğu durumlarda, bir protokol kısa süreli doz artışının değerlendirilebileceğini önermektedir — körleşme kötüleşirse bu durum ilaca bağlı etiyolojiyi doğrular ve ardından yapılacak doz azaltımını destekler ^[8]
• Uygulama:
  • Mevcut antidepresan dozunu %25–50 oranında azaltın; körleşme ve ruh hali değişiklikleri açısından her 2–4 haftada bir yeniden değerlendirin
  • Hâlihazırda düşük dozda (örn. sertralin 50 mg/gün) ilaç alan hastalarda, subterapötik düzeylere inmemek için doz azaltımı yerine ilaç değişikliğinin gerekebileceğini göz önünde bulundurun
• İzleme: Yakın ruh hali takibi — relaps belirtileri ortaya çıkarsa, MDD nüksünü önlemek amacıyla dozun yeniden ayarlanması gerekebilir
• Sistematik derlemeler ve uzman görüşleri tarafından birinci basamak strateji olarak önerilmekle birlikte, doz azaltımı özellikle duygusal körleşme için sağlam RKÇ doğrulamasından yoksundur ^[8]

Bekle ve gör yaklaşımı

• Gerekçe: Bazı SSRI yan etkileri zamanla azalır; AIEB, tedavinin erken evrelerinde kendiliğinden düzelme gösterebilir ^[33,34]
• Uygun olduğu durumlar: Tedavinin erken dönemi (ilk 4–6 hafta), hafif semptomlar, işlevsel bozulma olmaması, hastanın konservatif yönetimi tercih etmesi.
• Süre: Yakın izlemeyle birlikte 2–4 hafta.
• Körleşmenin kalıcı hale gelmediğini veya işlevsel bozulmaya yol açmadığını doğrulamak için izleme yapılmalıdır.

İlaç Değiştirme Stratejileri

• Amaç: İlaç değiştirme, duyguları köreltme olasılığı daha düşük olan bir mekanizmaya sahip antidepresan bulmayı hedefler.
• Herhangi bir değiştirme stratejisine ilişkin kanıtlar sınırlıdır (çoğunlukla olgu sunumları veya açık etiketli çalışmalar) ^[6,8]; bu nedenle seçim bireyselleştirilmelidir.
• İlaç değiştirirken, yoksunluğu ve ruh hali dengesizliğini en aza indirmek amacıyla uygun durumlarda çapraz azaltma veya yıkama dönemi stratejileri uygulanmalıdır.

Bupropion

• Anket verilerinde antidepresanlar arasında düşük AIEB oranları (%33) ^[5]
• Serotonerjik ajanlara kıyasla duygusal körleşmeye ilişkin nitel çalışmalarda “çok az sayıda rapor” mevcuttur ^[17]
• Bupropion’un
  etki mekanizması (NE/DA geri alım inhibisyonu; doğrudan serotonerjik etkisi yok), motivasyon ve duygusal bağlılığı koruyabilir ya da artırabilir.
• Klinik avantajlar:
  • Hem duygusal körleşmeyi hem de cinsel işlev bozukluğunu ele alır
  • Güçlü antidepresan etkinliğini korur
  • Enerji ve motivasyonu artırabilir
• Dikkat edilmesi gerekenler: Nöbet bozuklukları ve yeme bozukluklarında kontrendikedir; anksiyete/uykusuzluğu şiddetlendirebilir — izleyin ve titre edin.

Vortioksetin

• Açık etiketli çalışmalar, vortioksetin’in antidepresana bağlı duygusal körleşmeyi iyileştirebileceğini bildirmektedir:
  • Bir açık etiketli çalışmada (n=143) ilaç değişikliğinin ardından duygusal körleşmede anlamlı iyileşme rapor edilmiştir ^[25]
  • Vortioksetin ile 8 haftalık tedavinin ardından hastaların yaklaşık %70’i artık duygusal körleşme yaşamamıştır ^[26]
  • PREDDICT çalışmasında vortioksetin, 8. haftada ODQ toplam puanı ve alt ölçeklerinde azalmayla ilişkilendirilmiş; bu etki 3 ve 6 aylık takipte de korunmuştur; selekoksib ile güçlendirme ek yarar sağlamamıştır ^[13]
  • Sınırlılıklar: Çalışmalar plasebo kontrolsüz araştırmalardan elde edilmiştir; bir kısmı üretici firma tarafından desteklenmiş olup yanlılık riski taşımaktadır. PREDDICT bulguları, AIEB’i birincil sonlanım noktası olarak test edecek şekilde tasarlanmamış ikincil bir analizden elde edilmektedir.
  • Daha yüksek kalitede, bağımsız randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
• Dozlama: Günlük 10-20 mg; pek çok hastada optimal yanıt için 20 mg gerekmektedir ^[26]
• Vortioksetin daha pahalı olabileceğinden maliyet ve erişim belirleyici faktörler olabilir

Diğer
antidepresanlar (mekanistik değerlendirmeler)

• Mekanistik hipotez: Bazı araştırmacılar, reboxetin, mirtazapin veya agomelatin gibi farklı etki mekanizmalarına sahip ajanların, diğer duygusal yanıtları korurken mutluluk ve üzüntünün işlenmesinin altında yatan biyolojik faktörleri seçici olarak değiştirebileceğini ileri sürmektedir ^[30,31]
  • Ancak bu hipotez, kesin sonuçlara varılabilmesi için daha fazla araştırma ve sağlam klinik doğrulama gerektirmektedir.
• Serotonin yerine norepinefrin/dopamin geri alımını artıran bir antidepresana mekanistik geçiş değerlendirilebilir ^[8]
• Kanıtlar sınırlı olsa da, mirtazapin (5-HT2C reseptörlerini bloke eder ve norepinefrini artırır) veya agomelatin (5-HT2C blokajı yoluyla dopamini artırır) alternatif olabilir ^[29,35]
  • Mirtazapin için, SSRI ile ilişkili körleşmenin geri döndürülmesine özgü doğrudan klinik kanıtın bulunmadığına dikkat edin; teorik gerekçe, α₂‑antagonizmasının 5‑HT₂A/₂C blokajıyla kombinasyonu olan farmakolojisine dayanmaktadır

SSRI/SNRI sınıfı içinde ilaç değişimi

• Hedef semptom AIEB olduğunda genellikle düşük verimlidir ve önerilmez ^[36]
• İdiyosinkratik hasta yanıtları nedeniyle diğer yan etkiler için zaman zaman etkili olsa da, altta yatan serotonerjik mekanizma değişmediğinden duygusal körelmeyi gidermesi olası değildir ^[8]
• AIEB saptanan SSRI kullanan hastalarda duloksetine (SNRI) geçişin, essitaloprama (SSRI) geçişe üstünlüğü gösterilememiştir ^[36]
• Yalnızca ilaç değişimini zorunlu kılan başka etkenler söz konusu olduğunda (örn. ilaç etkileşimleri, önceki yanıt, tolerabilite, formüler gereklilikleri) tercih edilmelidir

Augmentasyon Stratejileri

• Bupropion
  • SSRI/SNRI’ya eklenen düşük doz bupropion (örn. 150 mg/gün yavaş salınımlı), körelme ve cinsel işlev bozukluğunu gidermek için yaygın kullanılan bir stratejidir ^[8]
  • Genel depresyon augmentasyonuna ilişkin kanıtlar karışık olsa da ^[37], buradaki amaç yan etki azaltımıdır (dopaminerjik “antidot”)
  • Ödül yolaklarında serotoninin yol açtığı dopamin baskılanmasını karşılar
  • Yararları:
    • SSRI/SNRI doz azaltımını kolaylaştırabilir
    • Hem duygusal körelmeyi hem de cinsel işlev bozukluğunu giderir
    • Kombinasyonda iyi bilinen güvenlilik profili
• Stimülan veya dopamin agonisti:
  • Seçilmiş vakalarda düşük doz metilfenidat veya bromokriptin (örn. 2,5 mg/gün) kullanımı bildirilmiştir ^[38]
  • Bu yaklaşım doğrudan dopamin baskılanması hipotezini hedef almaktadır; ancak uykusuzluk veya ajitasyon açısından dikkatli izleme eşliğinde uygulanmalıdır
• Düşük doz antipsikotikler
  • Yaşam kalitesini etkileyen bir yan etki için risk-yarar oranı olumsuz olduğundan genellikle önerilmez
  • Sınırlı kanıt:
    • Açık etiketli bir çalışmada olanzapin (~5 mg/gün) tüm ölçümlerde SSRI’ya bağlı apatide iyileşme sağlamıştır ^[39]
    • Olgu sunumu ve küçük seriler, adjuvan aripiprazolün yaklaşık 6 hafta kullanımının ardından belirgin apati rahatlama sağladığını göstermektedir ^[40]
  • Mekanizma: 5-HT2A/2C antagonizması ile dopamin modülasyonu nörotransmitter etkilerini yeniden dengeleyebilir
  • Risk-yarar değerlendirmesi: Kilo alımı, metabolik sendrom ve sedasyon gibi önemli riskler, yaşam kalitesini etkileyen bir yan etki için çoğunlukla yararların önüne geçmektedir

Farmakolojik Olmayan Yaklaşımlar

• Psikoeğitim ve aile bilgilendirmesi:
  • AIEB’nin ilaca bağlı olduğunu, ilgisizlik olmadığını açıklayın; yanlış yorumlama ilişkileri ve tedaviye uyumu olumsuz etkileyebilir ^[4]
• Davranışsal aktivasyon:
  • Keyif alınamasa bile anlamlı etkinliklere katılımı sürdürün; “kıvılcım” azalmış olsa dahi daha önce zevk alınan etkinlikleri planlayın ^[41]

İzlem ve Takip

• Ölçüm aracı: AIEB takibi için ODQ ^[42].
• Zaman çizelgesi:
  • Bir müdahaleden 2–4 hafta sonra yeniden değerlendirin
  • Çözüme kavuşana kadar aylık izlem yapın
  • %80 korelasyon nedeniyle cinsel işlev bozukluğunu eş zamanlı olarak tarayın ^[11]

Kaynaklar

1. Marazziti, D., Mucci, F., Tripodi, B., Carbone, M. G., Muscarella, A., Falaschi, V., & Baroni, S. (n.d.). Emotional Blunting, Cognitive Impairment, Bone Fractures, and Bleeding as Possible Side Effects of Long-Term Use of SSRIs. Clinical Neuropsychiatry, 16(2), 75–85. Retrieved July 10, 2025, from.

2. Szmulewicz, A., Samamé, C., Caravotta, P., Martino, D. J., Igoa, A., Hidalgo-Mazzei, D., Colom, F., & Strejilevich, S. A. (2016). Behavioral and emotional adverse events of drugs frequently used in the treatment of bipolar disorders: Clinical and theoretical implications. International Journal of Bipolar Disorders, 4, 6.

3. Price, J., Cole, V., Doll, H., & Goodwin, G. M. (2012). The Oxford Questionnaire on the Emotional Side-effects of Antidepressants (OQuESA): Development, validity, reliability and sensitivity to change. Journal of Affective Disorders, 140(1), 66–74.

4. Price, J., Cole, V., & Goodwin, G. M. (2009). Emotional side-effects of selective serotonin reuptake inhibitors: Qualitative study. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, 195(3), 211–217.

5. Goodwin, G. M., Price, J., De Bodinat, C., & Laredo, J. (2017). Emotional blunting with antidepressant treatments: A survey among depressed patients. Journal of Affective Disorders, 221, 31–35.

6. Ma, H., Cai, M., & Wang, H. (2021). Emotional Blunting in Patients With Major Depressive Disorder: A Brief Non-systematic Review of Current Research. Frontiers in Psychiatry, 12.

7. Christensen, M. C., Ren, H., & Fagiolini, A. (2022). Emotional blunting in patients with depression. Part IV: Differences between patient and physician perceptions. Annals of General Psychiatry, 21(1), 22.

8. Masdrakis, V. G., Markianos, M., & Baldwin, D. S. (2023). Apathy associated with antidepressant drugs: A systematic review. Acta Neuropsychiatrica, 35(4), 189–204.

9. Barnhart, W. J., Makela, E. H., & Latocha, M. J. (2004). SSRI-induced apathy syndrome: A clinical review. Journal of Psychiatric Practice, 10(3), 196–199.

10. Langley, C., Armand, S., Luo, Q., Savulich, G., Segerberg, T., Søndergaard, A., Pedersen, E. B., Svart, N., Overgaard-Hansen, O., Johansen, A., Borgsted, C., Cardinal, R. N., Robbins, T. W., Stenbæk, D. S., Knudsen, G. M., & Sahakian, B. J. (2023). Chronic escitalopram in healthy volunteers has specific effects on reinforcement sensitivity: A double-blind, placebo-controlled semi-randomised study. Neuropsychopharmacology, 48(4), 664–670.

11. Opbroek, A., Delgado, P. L., Laukes, C., McGahuey, C., Katsanis, J., Moreno, F. A., & Manber, R. (2002). Emotional blunting associated with SSRI-induced sexual dysfunction. Do SSRIs inhibit emotional responses?. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 5(2), 147–151.

12. Emotional blunting/ flattening (numbing, dulling, indifference). (n.d.). Simple; Practical Mental Health. Retrieved August 9, 2025, from.

13. Sampson, E., Kavakbasi, E., Mills, N. T., Hori, H., Schubert, K. O., Fourrier, C., & Baune, B. T. (2024). Emotional Blunting in Depression in the PREDDICT Clinical Trial: Inflammation-Stratified Augmentation of Vortioxetine With Celecoxib. International Journal of Neuropsychopharmacology, 27(3), pyad066.

14. McCabe, C., Mishor, Z., Cowen, P. J., & Harmer, C. J. (2010). Diminished Neural Processing of Aversive and Rewarding Stimuli During Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Treatment. Biological Psychiatry, 67(5), 439–445.

15. Chen, C.-H., Suckling, J., Ooi, C., Fu, C. H. Y., Williams, S. C. R., Walsh, N. D., Mitterschiffthaler, M. T., Pich, E. M., & Bullmore, E. (2008). Functional Coupling of the Amygdala in Depressed Patients Treated with Antidepressant Medication. Neuropsychopharmacology, 33(8), 1909–1918.

16. Demireva, E. Y., Suri, D., Morelli, E., Mahadevia, D., Chuhma, N., Teixeira, C. M., Ziolkowski, A., Hersh, M., Fifer, J., Bagchi, S., Chemiakine, A., Moore, H., Gingrich, J. A., Balsam, P., Rayport, S., & Ansorge, M. S. (2020). 5-HT2C receptor blockade reverses SSRI-associated basal ganglia dysfunction and potentiates therapeutic efficacy. Molecular Psychiatry, 25(12), 3304–3321.

17. Camino, S., Strejilevich, S. A., Godoy, A., Smith, J., & Szmulewicz, A. (2023). Are all antidepressants the same? The consumer has a point. Psychological Medicine, 53(9), 4004–4011.

18. Peters, E. M., Balbuena, L., & Lodhi, R. J. (2022). Emotional blunting with bupropion and serotonin reuptake inhibitors in three randomized controlled trials for acute major depressive disorder. Journal of Affective Disorders, 318, 29–32.

19. Wongpakaran, N., van Reekum, R., Wongpakaran, T., & Clarke, D. (2007). Selective serotonin reuptake inhibitor use associates with apathy among depressed elderly: A case-control study. Annals of General Psychiatry, 6, 7.

20. van Geffen, E. C. G., van der Wal, S. W., van Hulten, R., de Groot, M. C. H., Egberts, A. C. G., & Heerdink, E. R. (2007). Evaluation of patients’ experiences with antidepressants reported by means of a medicine reporting system. European Journal of Clinical Pharmacology, 63(12), 1193–1199.

21. Read, J., Cartwright, C., & Gibson, K. (2014). Adverse emotional and interpersonal effects reported by 1829 New Zealanders while taking antidepressants. Psychiatry Research, 216(1), 67–73.

22. Read, J., & Williams, J. (2018). Adverse Effects of Antidepressants Reported by a Large International Cohort: Emotional Blunting, Suicidality, and Withdrawal Effects. Current Drug Safety, 13(3), 176–186.

23. Hughes, S., Lacasse, J., Fuller, R. R., & Spaulding-Givens, J. (2017). Adverse effects and treatment satisfaction among online users of four antidepressants. Psychiatry Research, 255, 78–86.

24. Sato, S., Sodeyama, N., Matsuzaki, A., & Shiratori, Y. (2020). Apathy symptoms induced by low‐dose venlafaxine: Two cases. Neuropsychopharmacology Reports, 40(2), 196–197.

25. Fagiolini, A., Florea, I., Loft, H., & Christensen, M. C. (2021). Effectiveness of Vortioxetine on Emotional Blunting in Patients with Major Depressive Disorder with inadequate response to SSRI/SNRI treatment. Journal of Affective Disorders, 283, 472–479.

26. Christensen, M. C., Canellas, F., Loft, H., & Montejo, Á. L. (2024). Effectiveness of Vortioxetine for the Treatment of Emotional Blunting in Patients with Major Depressive Disorder Experiencing Inadequate Response to SSRI/SNRI Monotherapy in Spain: Results from the COMPLETE Study. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 20, 1475–1489.

27. Hughes, J. R., Stead, L. F., Hartmann‐Boyce, J., Cahill, K., & Lancaster, T. (2014). Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1), CD000031.

28. Kalenderoglou, I. E., Nygaard, A., Vogt, C. D., Turaev, A., Pape, T., Adams, N. B. P., Newman, A. H., & Loland, C. J. (2025). Structural basis of vilazodone dual binding mode to the serotonin transporter. Research Square, rs.3.rs–5671197.

29. Corruble, E., de Bodinat, C., Belaïdi, C., Goodwin, G. M., & on behalf of the agomelatine study group. (2013). Efficacy of agomelatine and escitalopram on depression, subjective sleep and emotional experiences in patients with major depressive disorder: A 24-wk randomized, controlled, double-blind trial. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(10), 2219–2234.

30. Harmer, C. J., de Bodinat, C., Dawson, G. R., Dourish, C. T., Waldenmaier, L., Adams, S., Cowen, P. J., & Goodwin, G. M. (2011). Agomelatine facilitates positive versus negative affective processing in healthy volunteer models. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 25(9), 1159–1167.

31. Arnone, D., Horder, J., Cowen, P. J., & Harmer, C. J. (2009). Early effects of mirtazapine on emotional processing. Psychopharmacology, 203(4), 685–691.

32. Kodela, S., & Venkata, P. D. (2010). Antidepressant induced apathy responsive to dose reduction. Psychopharmacology Bulletin, 43(4), 76–79.

33. Pascal Sienaert, M. D. (2014). Managing the Adverse Effects of Antidepressants. 31.

34. Christensen, M. C., Ren, H., & Fagiolini, A. (2022). Emotional blunting in patients with depression. Part I: Clinical characteristics. Annals of General Psychiatry, 21, 10.

35. Demyttenaere, K., Corruble, E., Hale, A., Quera-Salva, M.-A., Picarel-Blanchot, F., & Kasper, S. (2013). A pooled analysis of six month comparative efficacy and tolerability in four randomized clinical trials: Agomelatine versus escitalopram, fluoxetine, and sertraline. CNS Spectrums, 18(3), 163–170.

36. Raskin, J., George, T., Granger, R. E., Hussain, N., Zhao, G. W., & Marangell, L. B. (2012). Apathy in currently nondepressed patients treated with a SSRI for a major depressive episode: Outcomes following randomized switch to either duloxetine or escitalopram. Journal of Psychiatric Research, 46(5), 667–674.

37. Henssler, J., Alexander, D., Schwarzer, G., Bschor, T., & Baethge, C. (2022). Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 79(4), 300–312.

38. Schatzberg, A. F. (2019). Schatzberg’s manual of clinical psychopharmacology (Ninth edition.). American Psychiatric Association Publishing.

39. Marangell, L. B., Johnson, C. R., Kertz, B., Zboyan, H. A., & Martinez, J. M. (2002). Olanzapine in the treatment of apathy in previously depressed participants maintained with selective serotonin reuptake inhibitors: An open-label, flexible-dose study. The Journal of Clinical Psychiatry, 63(5), 391–395.

40. Monga, V., & Padala, P. R. (2015). Aripiprazole for Treatment of Apathy. Innovations in Clinical Neuroscience, 12(9–10), 33–36.

41. Jung, M., & Han, K.-M. (2024). Behavioral Activation and Brain Network Changes in Depression. Journal of Clinical Neurology, 20(4), 362–377.

42. Christensen, M. C., Fagiolini, A., Florea, I., Loft, H., Cuomo, A., & Goodwin, G. M. (2021). Validation of the Oxford Depression Questionnaire: Sensitivity to change, minimal clinically important difference, and response threshold for the assessment of emotional blunting. Journal of Affective Disorders, 294, 924–931.