Özet
Mirtazapin, alfa-2 reseptör antagonizması ve 5-HT2/5-HT3 reseptör blokajı aracılığıyla noradrenerjik ve serotonerjik nörotransmisyonu güçlendirir. Özellikle uykusuzluk, anksiyete veya iştah azalması olan depresif hastalar için uygundur. SSRI/SNRI’lardan farklı olarak mirtazapin, minimal düzeyde cinsel işlev bozukluğuna ve GI yan etkiye neden olur. Düşük dozlar (≤15 mg), yüksek dozlara kıyasla daha fazla sedasyon yapar.
- Diğer antidepresanlara göre mirtazapinin tercih edildiği durumlar:
- H1 ve 5-HT2/3 reseptör blokajı nedeniyle belirgin uykusuzluk veya iştahsızlığın eşlik ettiği depresyon
- Cinsel işlev bozukluğunun endişe kaynağı olduğu durumlar (SSRI/SNRI’dan geçiş)
- İştah azalması veya kilo kaybı olan hastalar
- GI yan etkilerin SSRI/SNRI kullanımını kısıtladığı durumlar
- Alternatifler tercih edilmeli ise:
- Obezite veya metabolik sendromu olan hastalar
- Sedasyonun gündüz işlevselliğini etkileyebileceği durumlar
- Hepatik yetmezliği olan hastalar
- Ortostatik hipotansiyon öyküsü
Farmakodinamik ve etki mekanizması
- Mirtazapin, santral presinaptik α2-adrenerjik otoreseptörler ve heteroreseptörlerde antagonist olarak etkiyen tetrasiklik bir antidepresandır [1]
- Bu mekanizma hem noradrenerjik hem de serotonerjik nörotransmisyonu güçlendirir
- Noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresan (NaSSA) olarak da tanımlanmıştır [2]
- Doğrudan serotonin veya norepinefrin geri alım inhibisyonu yoktur
- Serotonerjik etkiler:
- 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerinde güçlü antagonizma [1,3]
- Mirtazapin, 5-HT1A ve 5-HT1B reseptörlerine karşı anlamlı bir intrinsik afinite göstermemesine karşın noradrenerjik ve 5-HT1A aracılı serotonerjik nörotransmisyonu artırır [1,4]
- Bu özgün profil, SSRI’larla kıyaslandığında cinsel işlev bozukluğu ve GI yan etki oranlarının düşük olmasını açıklıyor olabilir [5]
- Antihistaminerjik etkiler:
- Ek reseptör bağlanması:
Farmakokinetik
Metabolizma
- Başlıca CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir [1,10]
- Mirtazapin düzeylerini potansiyel olarak artıran ilaçlar:
- Mirtazapin düzeylerini potansiyel olarak azaltan ilaçlar:
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:
- Sigara içimi: CYP1A2 indüksiyonu nedeniyle konsantrasyonları azaltır [1]
- İndükleyici kullanıldığında mirtazapin dozunun artırılması düşünülmeli; sigara içen hastalarda tedavi izlenmelidir
- Mirtazapin, haloperidol gibi diğer QT uzatan ilaçlarla birlikte dikkatli kullanılmalıdır; eş zamanlı kullanım QT aralığı uzaması riskini artırabilir.
- Warfarin ile mirtazapinin eş zamanlı kullanımı INR artışına yol açabilir [1]
- Warfarin ile eş zamanlı kullanımda INR izlenmelidir
- Serotonerjik ajanlar:
- Eş zamanlı kullanım dikkatli değerlendirme gerektirir.
- Diğer serotonerjik ilaçlarla (SSRI’lar, SNRI’lar, triptanlar, trisiklik antidepresanlar) birlikte kullanımda serotonin sendromu açısından izleme yapılmalıdır
- Tramadol, triptofan ve Sarı Kantaron (St. John’s Wort) için de geçerlidir
- MAOI’larla kontrendikedir [11]
- MAOI başlamadan önce mirtazapinin kesilmesinin ardından 14 günlük yıkama periyodu gereklidir
- Mirtazapin başlamadan önce MAOI’nin kesilmesinin ardından 14 günlük yıkama periyodu gereklidir
Yarı ömür
- Mirtazapinin yarı ömrü yaklaşık 20-40 saattir; kadınlarda eliminasyon yarı ömrü erkeklere kıyasla anlamlı düzeyde daha uzundur [10]
- (–) enantiomerin eliminasyon yarı ömrü, (+) enantiomerin yaklaşık iki katıdır [1]
Farmasötik formlar
Farmasötik formlar
- Hemen salımlı:
- Tabletler
- 7,5 mg, 15 mg (çentikli), 30 mg (çentikli), 45 mg
- Jenerik, Remeron
- Ağızda dağılan tabletler
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
- Jenerik, Remeron SolTab
- Formülasyon değerlendirmeleri
- Kullanıma hazır olana kadar blister ambalajında tutulmalıdır
- Bölünemez veya ezilip toz hâline getirilemez
- Fenilalanin içerir (aspartamın bileşeni)
- Tabletler
Endikasyonlar
FDA Onaylı Endikasyonlar
Majör Depresif Bozukluk
(MDD)
- MDD için birinci basamak antidepresan tedavi seçeneği [12,13]
- Kendine özgü reseptör profili sayesinde uyku bozukluğu ve anksiyete belirtileri eşlik eden depresyonda özellikle etkilidir [6]
- Depresyona bağlı iştahsızlık veya kilo kaybı yaşayan hastalar için iyi bir seçenek olabilir [6]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu: Yatmadan önce günde bir kez 15 mg (sedatif özellikleri nedeniyle) [1]
- Hassas hastalar: Anksiyete eğilimli hastalarda günde 7,5 mg [14]
- Dozu 1-2 haftada bir 15 mg’lık artışlarla yükseltin
- Hedef doz: 15-45 mg/gün
- Maksimum doz: 45 mg/gün (60 mg’a kadar olan dozlar çalışılmış olmakla birlikte)
[15]
- Başlangıç dozu: Yatmadan önce günde bir kez 15 mg (sedatif özellikleri nedeniyle) [1]
Endikasyon Dışı Kullanımlar
Panik Bozukluk
- SSRI’lara yanıt vermeyen hastalar için alternatif bir ajan [16]
- İki açık etiketli çalışma, panik bozuklukta etkinliği göstermiştir [17,18]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu: Yatmadan önce günde bir kez 15 mg
- ≥1 hafta aralıklarla 15 mg’lık artışlarla yükseltin
- Hedef doz: 30 mg/gün (klinik çalışmalardaki ortalama)
- Maksimum doz: Günde bir kez 45 mg [19]
SSRI’larla İlişkili
Cinsel İşlev Bozukluğu
- Bir meta-analiz, SSRI’lara [20]
ve diğer antidepresanlara kıyasla [21] belirgin biçimde daha düşük cinsel işlev bozukluğu oranları göstermiştir - Yönetim için iki olası strateji:
- Strateji 1: Mirtazapin geçiş
- Strateji 2: Ekleme tedavisi
Yan Etkiler
Yaygın yan etkiler
- Somnolans (%54 insidans)
- Kilo alımı (%12 insidans)
- Kilo üzerindeki etkisi en yüksek antidepresanlar arasında yer alır [27]
- Kısa vadeli (4-12 hafta): Ortalama 1,74 kg artış
- Uzun vadeli (≥4 ay): Ortalama 2,59 kg artış
- Belirgin uzun vadeli etki:
- Mekanizma: H1 antihistaminik blokaj ve 5-HT2C reseptör etkileriyle ilişkilidir [30]
- Özellikle tedavinin ilk aylarında kilo düzenli olarak izlenmelidir
- Aşağıdaki durumlarda alternatif antidepresanlar değerlendirilebilir:
- Obezite veya metabolik sendromu olan hastalar
- Kilo alımının eşlik eden hastalıkları olumsuz etkileyebileceği durumlar
- Kilo üzerindeki etkisi en yüksek antidepresanlar arasında yer alır [27]
- İştah artışı (%17 insidans) [1,31]
- Ağız kuruluğu (%25 insidans) [1]
- Konstipasyon (%13 insidans) [1]
- Baş dönmesi (%7 insidans) [1]
- Dislipidemi
- Hiponatremi (%3-4 insidans) [36]
Ciddi yan etkiler
- Hematolojik bozukluklar
- Agranülositoz ve ciddi nötropeni
- Nadir ancak ciddi bir advers etki
- Başlangıç, tedavi başlangıcından 1 gün ile 8 ay sonrasına kadar uzanmakta olup vakaların büyük çoğunluğu mirtazapin başlandıktan sonraki ilk 1 ay içinde ortaya çıkmaktadır [38]
- Mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır; öne sürülen yolaklar arasında immün aracılı nötrofil yıkımı ve kemik iliği öncül hücrelerine doğrudan toksik etkiler yer almaktadır [38,39]
- Enfeksiyon belirtileri izlenmelidir (ateş, boğaz ağrısı, grip benzeri semptomlar) [1]
- Beyaz küre sayısı belirgin düşerse ilaç kesilmelidir [1]
- İlaca bağlı immün trombositopeni [40,41]
- Doza bağımlı değildir
- İmmünolojik mekanizma; trombosit glikoprotein IIb/IIIa komplekslerine bağlanan ilaca bağımlı antikorları kapsar [42]
- Agranülositoz ve ciddi nötropeni
- Serotonin sendromu
- Risk, diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanımda artar
- Monoterapide terapötik dozlarda da nadir olarak bildirilmiştir [43]
- Bazı klinisyenler, mirtazapinin reseptör bağlanma profilinin sinaptik serotonin düzeylerini belirgin biçimde artırmadığını öne sürerek ilacın gerçek serotonin toksisitesine neden olmasının mekanistik açıdan olası olmadığını savunmakta; bildirilen vakaların ise diğer advers etkilerin yanlış sınıflandırılmasını yansıtabileceğini ileri sürmektedir [44,45]
- Mirtazapinin serotonerjik ilaçlarla kombinasyonunda, özellikle tedavi başlangıcında veya doz ayarlamalarında dikkatli olunmalıdır [1]
- Mani/hipomani aktivasyonu
- QT uzaması
- Kesilme sendromu
- SNRI’lar, paroksetin ve mirtazapin, antidepresanlar arasında en yüksek kesilme sendromu riskine sahiptir [50]
- Semptomlar arasında baş dönmesi, bulantı, anksiyete ve uyku bozuklukları yer alabilir [1,51]
- Nadir bulgular arasında kesilmeye bağlı mani/hipomani ve kaşıntı bildirilmiştir [52,53]
- Mekanizma, 5-HT2/5-HT3 reseptör blokajının ani kalkmasına bağlanmakta olup H1 reseptör reboundunun baş dönmesine yol açabileceği düşünülmektedir [54]
- Riski en aza indirmek için kademeli azaltma önerilir [1]
Diğer yan etkiler
- Ortostatik hipotansiyon
- İlaca bağlı hareket bozuklukları
- Akatizi
- Yüksek dozlarda daha sık görülür (30 mg/gün) [ [56]; [57,58]
- Düşük dozlar, 5-HT2A reseptör blokajına bağlı olarak antipsikotik kaynaklı akatizinin tedavisinde kullanılmıştır [59]
- Mekanizmanın α2-adrenoseptör blokajıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir [57]
- Başlangıç, tek dozdan (anlık) tedavinin 20 yılına kadar gecikmiş biçimde ortaya çıkabilir [56]
- Distoni ve diskinezi
- Huzursuz bacak sendromu (HBS)
- Serotonerjik modülasyonla ilişkilendirilmiştir [62]
- Akatizi
Özel popülasyonlarda kullanım
Gebelik
- Birinci trimester güvenliği
- Gebelik komplikasyonları
- Olası artmış preterm doğum riski (kontrollere kıyasla %13’e karşı %2) [65]
- Aşağıdaki açısından risk artışı saptanmamıştır:
- Neonatal adaptasyon
Emzirme
- Mirtazapin anne sütüne geçmektedir [1,70]
- Bebeğin maruziyetinin minimal olması nedeniyle emzirme döneminde kullanımı genel olarak kabul edilebilir bulunmaktadır [71]
- Emzirilen bebekler aşağıdaki açısından izlenmelidir [71]
- Sedasyon
- Beslenme düzensizliği.
- Yeterli kilo alımı.
- Gelişim
- Daha önce antidepresan kullanmamış hastalarda antidepresan tedavisi başlanırken:
Hepatik yetmezlik
- Karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda mirtazapin dikkatle kullanılmalıdır [1]
- Hafif-orta dereceli siroz (Child-Pugh Sınıf A/B)
- Child-Pugh Sınıf C [75]
- Alternatif ajanlar değerlendirilebilir
- Kullanım zorunlu ise:
- Olağan dozun %50’siyle başlayın
- Maksimum: 30 mg/gün
- Yakın izlem zorunludur
Böbrek yetmezliği
- ClCr ≥30 mL/dakika [1]
- Doz ayarlaması gerekli değildir
- ClCr <30 mL/dakika ve hemodiyaliz/periton diyalizi [1,76]
- Başlangıç: günde bir kez 7,5 ila 15 mg
- Yakın takiple yavaş titre edin
- Ağır yetmezlikte klerens yaklaşık %50 azalır
Yaşlı hastalar
- Daha düşük başlangıç dozları göz önünde bulundurun (günde bir kez 7,5 mg) [1]
- Klerens azalır (yaşlı erkeklerde %40, yaşlı kadınlarda %10 daha düşük) [1]
- Yaşlı hastalarda mirtazapin ile hiponatremi riski artmış olabilmekle birlikte, insidans diğer antidepresanlara kıyasla daha düşüktür [1,37]
Fenilketonürili Hastalar
- Mirtazapin ağızda dağılan tabletler (Remeron SolTab), fenilalanin içerir (aspartamdan) [1]
Ticari adlar
- ABD: Remeron, Remeron SolTab
- Kanada: APO‐Mirtazapin, Auro‐Mirtazapin, Auro‐Mirtazapin OD,
MYLAN‐Mirtazapin, NRA‐Mirtazapin, PMS‐Mirtazapin, PRO‐Mirtazapin,
Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapin, TEVA‐Mirtazapin - Diğer ülkeler/bölgeler: Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
Zipdep, Zapmir
Kaynaklar
1. Food, U. S., & Administration, D. (2021). RemeronFDA.pdf.
2. Al-Majed, A., Bakheit, A. H., Alharbi, R. M., & Abdel Aziz, H. A. (2018). Chapter Two – Mirtazapine. In H. G. Brittain (Ed.). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology (Vol. 43, pp. 209–254). Academic Press.
3. Schwasinger-Schmidt, T. E., & Macaluso, M. (2019). Other Antidepressants. Handbook of Experimental Pharmacology, 250, 325–355.
4. de Boer, T. (1996). The pharmacologic profile of mirtazapine. The Journal of Clinical Psychiatry, 57 Suppl 4, 19–25.
5. Hassanein, E. H. M., Althagafy, H. S., Baraka, M. A., Abd-alhameed, E. K., & Ibrahim, I. M. (2024). Pharmacological update of mirtazapine: A narrative literature review. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 397(5), 2603–2619.
6. Anttila, S. A. K., & Leinonen, E. V. J. (2006). A Review of the Pharmacological and Clinical Profile of Mirtazapine. CNS Drug Reviews, 7(3), 249.
7. Iwamoto, K., Kawano, N., Sasada, K., Kohmura, K., Yamamoto, M., Ebe, K., Noda, Y., & Ozaki, N. (2013). Effects of low-dose mirtazapine on driving performance in healthy volunteers. Human Psychopharmacology, 28(5), 523–528.
8. Karsten, J., Hagenauw, L. A., Kamphuis, J., & Lancel, M. (2017). Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia: A randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 31(3), 327–337.
9. Radhakishun, F. S., van den Bos, J., van der Heijden, B. C., Roes, K. C., & O’Hanlon, J. F. (2000). Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology, 20(5), 531–537.
10. Timmer, C. J., Sitsen, J. M., & Delbressine, L. P. (2000). Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clinical Pharmacokinetics, 38(6), 461–474.
11. Trintellix FDA.pdf. (n.d.).
12. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
13. Bauer, M., Pfennig, A., Severus, E., Whybrow, P. C., Angst, J., Möller, H.-J., & Šon behalf of the Task Force on Unipolar Depressive Disorders. (2013). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 14(5), 334–385.
14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.
15. The Management of Major Depressive Disorder Work Group. (2022). Management of Major Depressive Disorder (MDD) (2022). Department of Veterans Affairs; Department of Defense.
16. Ribeiro, L., Busnello, J. V., Kauer-Sant’Anna, M., Madruga, M., Quevedo, J., Busnello, E. A., & Kapczinski, F. (2001). Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira De Pesquisas Medicas E Biologicas, 34(10), 1303–1307.
17. Sarchiapone, M., Amore, M., De Risio, S., Carli, V., Faia, V., Poterzio, F., Balista, C., Camardese, G., & Ferrari, G. (2003). Mirtazapine in the treatment of panic disorder: An open-label trial. International Clinical Psychopharmacology, 18(1), 35–38.
18. Montañés-Rada, F., De Lucas-Taracena, M. T., & Sánchez-Romero, S. (2005). Mirtazapine versus paroxetine in panic disorder: An open study. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 9(2), 87–93.
19. Boshuisen, M. L., Slaap, B. R., Vester-Blokland, E. D., & den Boer, J. A. (2001). The effect of mirtazapine in panic disorder: An open label pilot study with a single-blind placebo run-in period. International Clinical Psychopharmacology, 16(6), 363–368.
20. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.
21. Montejo, A. L., Prieto, N., de Alarcón, R., Casado-Espada, N., de la Iglesia, J., & Montejo, L. (2019). Management Strategies for Antidepressant-Related Sexual Dysfunction: A Clinical Approach. Journal of Clinical Medicine, 8(10), 1640.
22. Gelenberg, A. J., McGahuey, C., Laukes, C., Okayli, G., Moreno, F., Zentner, L., & Delgado, P. (2000). Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 61(5), 356–360.
23. Ozmenler, N. K., Karlidere, T., Bozkurt, A., Yetkin, S., Doruk, A., Sutcigil, L., Cansever, A., Uzun, O., Ozgen, F., & Ozsahin, A. (2008). Mirtazapine augmentation in depressed patients with sexual dysfunction due to selective serotonin reuptake inhibitors. Human Psychopharmacology, 23(4), 321–326.
24. Atmaca, M., Korkmaz, S., Topuz, M., & Mermi, O. (2011). Mirtazapine augmentation for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: A retropective investigation. Psychiatry Investigation, 8(1), 55–57.
25. Nutt, D. (1997). Mirtazapine: Pharmacology in relation to adverse effects. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 391, 31–37.
26. Papazisis, G., Siafis, S., & Tzachanis, D. (2018). Tachyphylaxis to the Sedative Action of Mirtazapine. The American Journal of Case Reports, 19, 410–412.
27. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.
28. Blumenthal, S. R., Castro, V. M., Clements, C. C., Rosenfield, H. R., Murphy, S. N., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2014). An Electronic Health Records Study of Long-term Weight Gain Following Antidepressant Use. JAMA Psychiatry, 71(8), 889–896.
29. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.), 361, k1951.
30. Salvi, V., Mencacci, C., & Barone-Adesi, F. (2016). H1-histamine receptor affinity predicts weight gain with antidepressants. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(10), 1673–1677.
31. Hennings, J. M., Heel, S., Lechner, K., Uhr, M., Dose, T., Schaaf, L., Holsboer, F., Lucae, S., Fulda, S., & Kloiber, S. (2019). Effect of mirtazapine on metabolism and energy substrate partitioning in healthy men. JCI Insight, 4(1), e123786.
32. Arrieta, O., Cárdenas-Fernández, D., Rodriguez-Mayoral, O., Gutierrez-Torres, S., Castañares, D., Flores-Estrada, D., Reyes, E., López, D., Barragán, P., Soberanis Pina, P., Cardona, A. F., & Turcott, J. G. (2024). Mirtazapine as Appetite Stimulant in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer and Anorexia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, 10(3), 305–314.
33. Avena-Woods, C., & Hilas, O. (2012). Antidepressant use in underweight older adults. The Consultant Pharmacist: The Journal of the American Society of Consultant Pharmacists, 27(12), 868–870.
34. Nutt, D. J. (2002). Tolerability and safety aspects of mirtazapine. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 17(S1), S37–S41.
35. Lechner, K., Heel, S., Uhr, M., Dose, T., Holsboer, F., Lucae, S., Schaaf, L., Fulda, S., Kloiber, S., & Hennings, J. M. (2023). Weight-gain independent effect of mirtazapine on fasting plasma lipids in healthy men. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 396(9), 1999–2008.
36. Moscona-Nissan, A., López-Hernández, J. C., & González-Morales, A. P. (n.d.). Mirtazapine Risk of Hyponatremia and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion in Adult and Elderly Patients: A Systematic Review. Cureus, 13(12), e20823.
37. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.
38. Kharel, H., Anjum, Z., Kharel, Z., Sugastti, E. F. A., Verghese, B. G., & Kouides, P. A. (2023). Mirtazapine induced neutropenia: A case report and systematic review. Revista Hematología, 27(2, 2), 36–43.
39. Johnston, A., & Uetrecht, J. (2015). Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 11(2), 243–257.
40. Arnold, D. M., Kukaswadia, S., Nazi, I., Esmail, A., Dewar, L., Smith, J. W., Warkentin, T. E., & Kelton, J. G. (2013). A systematic evaluation of laboratory testing for drug-induced immune thrombocytopenia. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH, 11(1), 169–176.
41. Stuhec, M., Alisky, J., & Malesic, I. (2014). Mirtazapine associated with drug-related thrombocytopenia: A case report. Journal of Clinical Psychopharmacology, 34(5), 662–664.
42. Liu, X., & Sahud, M. A. (2003). Glycoprotein IIb/IIIa complex is the target in mirtazapine-induced immune thrombocytopenia. Blood Cells, Molecules & Diseases, 30(3), 241–245.
43. Ubogu, E. E., & Katirji, B. (2003). Mirtazapine-induced serotonin syndrome. Clinical Neuropharmacology, 26(2), 54–57.
44. Berling, I., & Isbister, G. K. (2014). Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity. Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), 52(1), 20–24.
45. Gillman, P. K. (2003). Mirtazapine: Unable to Induce Serotonin Toxicity?. Clinical Neuropharmacology, 26(6), 288.
46. Basavraj, V., Nanjundappa, G. B., & Chandra, P. S. (2011). Mirtazapine induced mania in a woman with major depression in the absence of features of bipolarity. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 45(10), 901.
47. Soutullo, C. A., McElroy, S. L., & Keck, P. E. (1998). Hypomania associated with mirtazapine augmentation of sertraline. The Journal of Clinical Psychiatry, 59(6), 320.
48. Bhanji, N. H., Margolese, H. C., Saint-Laurent, M., & Chouinard, G. (2002). Dysphoric mania induced by high-dose mirtazapine: A case for ’norepinephrine syndrome’?. International Clinical Psychopharmacology, 17(6), 319–322.
49. Allen, N. D., Leung, J. G., & Palmer, B. A. (2020). Mirtazapine’s effect on the QT interval in medically hospitalized patients. The Mental Health Clinician, 10(1), 30–33.
50. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.
51. Berigan, T. R. (2001). Mirtazapine-Associated Withdrawal Symptoms: A Case Report. Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry, 3(3), 143.
52. Pombo, R., Johnson, E., Gamboa, A., & Omalu, B. (2017). Autopsy-proven Mirtazapine Withdrawal-induced Mania/Hypomania Associated with Sudden Death. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics, 8(4), 185–187.
53. Spitznogle, B., & Gerfin, F. (2019). Pruritus associated with abrupt mirtazapine discontinuation: Single case report. The Mental Health Clinician, 9(6), 401–403.
54. Cosci, F. (2017). Withdrawal symptoms after discontinuation of a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant: A case report and review of the literature. Personalized Medicine in Psychiatry, 1–2, 81–84.
55. Khawaja, I. S., & Feinstein, R. E. (2003). Cardiovascular effects of selective serotonin reuptake inhibitors and other novel antidepressants. Heart Disease (Hagerstown, Md.), 5(2), 153–160.
56. Markoula, S., Konitsiotis, S., Chatzistefanidis, D., Lagos, G., & Kyritsis, A. P. (2010). Akathisia induced by mirtazapine after 20 years of continuous treatment. Clinical Neuropharmacology, 33(1), 50–51.
57. Raveendranathan, D., & Swaminath, G. R. (2015). Mirtazapine Induced Akathisia: Understanding a Complex Mechanism. Indian Journal of Psychological Medicine, 37(4), 474–475.
58. Yoon, W. T. (2018). Hyperkinetic Movement Disorders Induced by Mirtazapine: Unusual Case Report and Clinical Analysis of Reported Cases. Journal of Psychiatry, 21(2).
59. Praharaj, S. K., Kongasseri, S., Behere, R. V., & Sharma, P. S. V. N. (2015). Mirtazapine for antipsychotic-induced acute akathisia: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 5(5), 307–313.
60. Konitsiotis, S., Pappa, S., Mantas, C., & Mavreas, V. (2005). Acute reversible dyskinesia induced by mirtazapine. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 20(6), 771.
61. Balaz, M., & Rektor, I. (2010). Gradual onset of dyskinesia induced by mirtazapine. Neurology India, 58(4), 672–673.
62. Makiguchi, A., Nishida, M., Shioda, K., Suda, S., Nisijima, K., & Kato, S. (2015). Mirtazapine-induced restless legs syndrome treated with pramipexole. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 27(1), e76.
63. Winterfeld, U., Klinger, G., Panchaud, A., Stephens, S., Arnon, J., Malm, H., te Winkel, B., Clementi, M., Pistelli, A., Manakova, E., Eleftheriou, G., Merlob, P., Kaplan, Y. C., Buclin, T., & Rothuizen, L. E. (2015). Pregnancy Outcome Following Maternal Exposure to Mirtazapine A Multicenter, Prospective Study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(3), 250–259.
64. Ostenfeld, A., Petersen, T. S., Pedersen, L. H., Westergaard, H. B., Løkkegaard, E. C. L., & Andersen, J. T. (2022). Mirtazapine exposure in pregnancy and fetal safety: A nationwide cohort study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 145(6), 557–567.
65. Djulus, J., Koren, G., Einarson, T. R., Wilton, L., Shakir, S., Diav-Citrin, O., Kennedy, D., Voyer Lavigne, S., De Santis, M., & Einarson, A. (2006). Exposure to mirtazapine during pregnancy: A prospective, comparative study of birth outcomes. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(8), 1280–1284.
66. Palmsten, K., Huybrechts, K. F., Michels, K. B., Williams, P. L., Mogun, H., Setoguchi, S., & Hernández-Díaz, S. (2013). Antidepressant use and risk for preeclampsia. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 24(5), 682–691.
67. Kieviet, N., Hoppenbrouwers, C., Dolman, K. M., Berkhof, J., Wennink, H., & Honig, A. (2015). Risk factors for poor neonatal adaptation after exposure to antidepressants in utero. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992), 104(4), 384–391.
68. Grigoriadis, S., VonderPorten, E. H., Mamisashvili, L., Eady, A., Tomlinson, G., Dennis, C.-L., Koren, G., Steiner, M., Mousmanis, P., Cheung, A., & Ross, L. E. (2013). The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 74(4), e309–320.
69. Smit, M., Dolman, K. M., & Honig, A. (2016). Mirtazapine in pregnancy and lactation – A systematic review. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(1), 126–135.
70. Aichhorn, W., Whitworth, A. B., Weiss, U., & Stuppaeck, C. (2004). Mirtazapine and breast-feeding. The American Journal of Psychiatry, 161(12), 2325.
71. Kristensen, J. H., Ilett, K. F., Rampono, J., Kohan, R., & Hackett, L. P. (2007). Transfer of the antidepressant mirtazapine into breast milk. British Journal of Clinical Pharmacology, 63(3), 322–327.
72. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
73. Mauri, M. C., Fiorentini, A., Paletta, S., & Altamura, A. C. (2014). Pharmacokinetics of antidepressants in patients with hepatic impairment. Clinical Pharmacokinetics, 53(12), 1069–1081.
74. Mullish, B. H., Kabir, M. S., Thursz, M. R., & Dhar, A. (2014). Review article: Depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation.
75. Rogal, S. S., Hansen, L., Patel, A., Ufere, N. N., Verma, M., Woodrell, C. D., & Kanwal, F. (2022). AASLD Practice Guidance: Palliative care and symptom-based management in decompensated cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.), 76(3), 819–853.
76. Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: A systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association, 27(10), 3736–3745.
