Metin sürümü
Birkaç ay önce Quick Takes’te, depresyonun inflamatuar bir alt tipi kavramını ve bunun DSM’nin gelecekteki bir baskısında yer alıp almayacağını tartışmıştık. Depresyonu olan yetişkinlerin %25’ine kadarının, C-reaktif protein (CRP) dahil olmak üzere yükselmiş inflamatuar belirteçlere sahip olduğundan ve bu hastaların belirgin anhedoni, yorgunluk ve psikomotor yavaşlama gibi depresyonun spesifik özelliklerini deneyimleyebileceğinden bahsetmiştik. Bu alt tipin, SSRI ve SNRI’lar gibi geleneksel antidepresanlara daha az güçlü yanıt verdiği ancak dopamin aktivitesinin mediatörlerine tercihen yanıt verebileceği görülüyor demiştik.
O bölümde, anti-inflamatuar ilaçların bazen depresyonu olan hastalar için, özellikle inflamatuar alt tiple uyumlu özellikler veya diğer bulguları gösterenler için yararlı olabileceği fikrine kısaca değinmiştik. Ancak bulguların tutarsız olduğunu ve anti-inflamatuar ilaçların kullanıma hazır olduğunu öne sürecek kadar yeterli kanıt olmadığının henüz görülmediğini belirtmiştim. Sadece birkaç ay sonra, American Journal of Psychiatry’de yayımlanan yakın tarihli bir meta-analiz sayesinde bu konuda biraz ilerleme kaydetmeye başlıyoruz. Bugünkü Quick Takes bölümünün odak noktası da bu.
Meta-Analiz İnflamatuar Fenotipi ve Anhedoniyi Hedef Aldı
Bugün incelediğimiz meta-analiz oldukça spesifiktir. Depresyonun inflamatuar fenotipine sahip hastalarda anti-inflamatuar tedavileri plasebo ile karşılaştırmış ve özellikle azalmış anhedoniyi, depresif belirti şiddetiyle birlikte bir sonuç ölçütü olarak ele almıştır.
Bu nüanslar önemlidir çünkü yazarların belirttiği ve geçen seferki bölümde de vurguladığımız gibi, birçok bireysel çalışmanın sonuçları karışıktır. Bugünkü yazarlar bunun kısmen, bu çalışmaların çoğunun kaydı yükselmiş inflamatuar belirteçleri olan deneklerle sınırlandırmamasından ve inflamatuar depresyonla en çok ilişkili olan anhedoni gibi belirtilerin yanıtını spesifik olarak incelememesinden kaynaklandığını savunmaktadır. Başka bir deyişle, anti-inflamatuar tedaviler, hedefledikleri doğru fenotipe sahip olmayan hastalarda etkili olmayabilir.
Bugünkü meta-analizde yazarlar toplam 14 çalışmayı dahil etmiş ancak analiz için CRP değerinin 2 mg/L’den büyük olmasını kesme noktası olarak kullanan 11 çalışmaya odaklanmıştır. Bu 11 çalışmadan dördü ayrıca anhedoniyi bir sonuç ölçütü olarak dahil etmiştir. Yazarlar ayrıca, önceki meta-analizlerin romatoid artrit gibi belirli tıbbi popülasyonlarda anti-inflamatuarların depresif belirtiler için etkili olduğunu zaten öne sürmüş olması nedeniyle tıbbi komorbiditesi olmayan hastalara odaklanmayı seçmiştir.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Belirtilerde ve Anhedonide Mütevazı İyileşme
Bugünkü temel bulgu, anti-inflamatuar ilaçların depresif belirtileri ve anhedoniyi mütevazı etki büyüklükleriyle anlamlı şekilde azalttığı ancak %50’den fazla belirti azalması olarak tanımlanan tedavi yanıtını veya depresyon remisyon oranlarını etkilemediğidir.
Hem yazarlar hem de eşlik eden editöryal yazı, bulguların çalışmaların az sayıda ve heterojen yapısı, küçük örneklem büyüklükleri ve geniş güven aralıklarına sahip mütevazı etki büyüklükleri göz önüne alındığında ön nitelikte sayıldığını açıkça belirtmektedir. Depresif belirtiler açısından sonuçların, esas olarak az sayıda küçük örneklemli randomize kontrollü çalışmadaki büyük etki büyüklüklerinden kaynaklanabileceğini vurgulamışlar ve meta-analize dahil edilen en büyük çalışmaların aslında çok küçük etki büyüklükleri bildirdiğini belirtmişlerdir.
Ancak özellikle anhedonideki iyileşme, bu dört çalışma genelinde daha tutarlı görünmekte olup, meta-analizde daha büyük bir etki büyüklüğü göstermiştir.
Birden Fazla Anti-İnflamatuar Ajan İncelendi
Bu meta-analize dahil edilen çalışmalarla ilgili dikkat çekici bir husus, birçok farklı anti-inflamatuar ajanı içermeleridir:
- Beş çalışma celecoxib gibi NSAİD’leri içermiştir
- Beş çalışma minosiklini içermiştir
- Dört çalışma TNF inhibitörlerini içermiştir
- Diğerleri IL-6 inhibitörlerini, mitojenle aktive protein kinaz inhibitörlerini ve rekombinant IL-2’yi içermiştir
Minosiklinin beş çalışmada karşıma çıkmasını ilginç buldum çünkü az sayıda vaka raporunda katatoni için de etkili olduğu gösterilmiştir. Bu durumun tarihsel olarak muhtemelen bir miktar NMDA reseptör antagonizmasından kaynaklandığı düşünülmüştü ancak katatoni için inflamatuar hipotez ve minosiklinin buradaki başarısı göz önüne alındığında, bunun aynı derecede kolaylıkla anti-inflamatuar özelliklerden kaynaklanabileceğini düşünebilirim.
Bu meta-analize dahil edilen çalışmalardaki tedavi süresi 2 ila 12 hafta arasında değişmekte olup bu oldukça geniş bir aralıktır. Ayrıca dahil edilen çalışmaların büyük çoğunluğunda anti-inflamatuar ilaçların monoterapi yerine ek tedavi olarak kullanıldığını belirtmekte fayda var.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Rutin CRP Taraması Gerekli mi?
Bu meta-analizin gündeme getirdiği sorulardan biri, depresyonu olan tüm hastalarımızda CRP değerlerine bakmamız ve bunları olası tedaviye rehberlik etmek için kullanmamız gerekip gerekmediğidir. En azından şimdilik yanıt hayır gibi görünmektedir.
CRP nöro-inflamasyonla ilişkili olsa da son derece nonspesifiktir. Stabil olmayabilir ve cinsiyete özgü bir şekilde değişme eğilimindedir, bu da onu ideal olmayan bir biyobelirteç haline getirir. Umulan, depresyona daha güvenilir ve spesifik, daha iyi bir inflamatuar biyobelirteç bulmaktır ancak henüz o noktada değiliz.
Şimdilik CRP en iyi seçenek gibi görünse de birçok dezavantajı vardır ve ben depresyonu olan hastalarımda rutin olarak bakmıyorum.
Klinik Kullanım için Anti-İnflamatuar Ajanlar
Diğer büyük soru, bu anti-inflamatuar ajanların depresyonu olan hastalar için tedavi olarak kullanıma hazır olup olmadığıdır. Yine yanıt hayır gibi görünüyor, ya da en azından çoğu durumda henüz tam olarak değil. Meta-analiz ve önceki çalışmalar bu ajanların iyi tolere edildiğini göstermiş olsa da, bu tür stratejilerin daha geniş ölçekte kullanıma hazır olduğu bir hassas psikiyatri aşamasına henüz ulaşmadık.
Şimdi, inflamatuar alt tipe sahip görünen, 2’nin üzerinde yükselmiş CRP’si ve belirgin anhedonisi olan, birinci ve ikinci basamak ajanlarla başarısız olmuş tedaviye dirençli bir depresyon hastasını yönetiyorsanız, ek bir strateji olarak örneğin celecoxib veya minosiklinin endikasyon dışı, süresi sınırlı bir denemesini düşünmenin makul olabileceği argümanını ileri sürebilirsiniz sanırım. Ancak hasta seçimi konusunda ve riskleri, yararları ve kanıt tabanının sınırlılıklarını açıklama konusunda gerçekten dikkatli olmanız gerektiğini düşünüyorum.
Ayrıca hedefin özellikle anhedoni olacağına dair net beklentilere sahip olmak isteyecek ve anti-inflamatuarların depresyonda yanıt veya remisyon oranlarını iyileştirdiğinin gösterilmediğini hatırlayacaksınız.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Anhedoniyi Kavramsal Olarak Anlamak
Bu meta-analizden ve eşlik eden editöryal yazıdan çıkardığım son bir şey, anhedoniye dair daha nüanslı bir anlayıştır. Çalışmaların birçoğunda anhedoniyi ölçmek için kullanılan ölçekler, fenomenin spesifik nüanslı özelliklerini incelemiştir.
- Antisipatuar anhedoni, gelecekteki hipotetik hazzı dört gözle bekleyememe durumudur ve dopamin aracılı ödül öngörüsü ve motivasyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Antisipatuar anhedonisi olan hastalar, herhangi bir şeyden zevk aldıklarını hayal edemezler.
- Konsummatuar anhedoni, o anda haz deneyimleyememe durumudur ve opioid ve endokannabinoid sistemlerini içeren hedonik devrelerle daha fazla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Anhedoninin, çaba ve motivasyon unsurları dahil olmak üzere başka yönleri de vardır. En yaygın kullanılan anhedoni ölçeğinin esas olarak konsummatuar anhedoniyi incelediği ve diğer yönleri dışladığı ortaya çıkmaktadır.
Anhedoniyi Çoklu Boyutlarıyla Ayırt Etmek
Anhedoninin tüm spektrumunu anlamak, hastalara haz bulma yetenekleri hakkında soru sormamıza rehberlik edecek faydalı bir çerçeve sağlayabilir. Örneğin, demoralize hastalar tipik olarak antisipatuar anhedoni bildirmezler; bu da ödül öngörü sistemlerinin sağlam kaldığını düşündürebilir, ancak kendilerini hipotetik bir hazzı veren bir deneyime yansıtacak kadar umutlu olmakta zorlanabilirler.
Bu, neden geleneksel antidepresanlardan genellikle fayda görmedikleri açıklayabilir. Bu, spesifik psikiyatrik belirtiler açısından bu tür nüanslı ayrımları anlamanın nörobiyolojiyi aydınlatmaya nasıl yardımcı olduğunun ve hatta bir gün tedavi seçimimize rehberlik etmeye nasıl yardımcı olabileceğinin harika bir örneğidir.
Şimdilik, önümüzdeki birkaç yıl içinde anti-inflamatuarlar ve depresyon konusunda işlerin nasıl gelişeceğini görmek için heyecanlıyım ve ileride buraya dönüp nihayet bu tür tedavileri hedefe yönelik bir şekilde dahil etmeye hazır olduğumuzu duyurursam şaşırmam.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Naoise Mac Giollabhui, Ph.D., Annelise A. Madison, Ph.D., Melis Lydston, M.L.S., Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, M.D., and Richard T.
Objective
Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype.
Methods
The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors.
Results
In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges’ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges’ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics.
Conclusions
Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.
Kaynak
Mac Giollabhui, N.; Madison, A.; Lydston, M.; Lenoel Quang, E.; Miller, A. & Liu, R. (2026). Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. American Journal of Psychiatry; 183(1):70-79.
