Z-İlaçları Gebeliğin İlk Trimesterinde Güvenli midir?

Metin sürümü

Gebeliğin İlk Trimesterinde Z-İlaç Güvenliği

Gebelik sürecinde insomni ve uyku bozuklukları son derece yaygındır; kadınların %30 ila %60’ını etkilemektedir. Perinatal hastalarla çalışıyorsanız, uyku sorunlarının ve yetersiz uykunun sık karşılaşılan bir konu olduğunu rahatlıkla söyleyebiliriz.

Z-ilaçları bu noktada devreye girmektedir: zolpidem, eszopiklon ve zaleplon — insomni için spesifik olarak FDA onayı almış, benzodiazepin dışı üç sedatif-hipnotik ajan. Bu ilaçların plasenta bariyerini geçerek fetal dolaşımda yoğunlaştığını bir süredir biliyoruz; ancak bu durumun fetus açısından anlamlı olumsuz sonuçlara yol açıp açmadığı belirsizliğini korumaktaydı. Peki Z-ilaçları, gebelikte insomni yönetiminde güvenle kullanılabilecek bir seçenek midir?

JAMA Psychiatry’de yayımlanan güncel bir çalışma, 4 milyonu aşkın gebeliğe ait sigorta talep verilerini analiz etti. Bu çalışma, söz konusu soruyu kapsamlı biçimde yanıtlamak ve gebelikte insomni değerlendirmesine ilişkin daha geniş bir tartışmayı başlatmak açısından büyük önem taşımaktadır. Psychopharmacology Institute adına sunumu yapan Amanda Koire olarak Quick Takes programındayım.

Kohort Çalışması Dört Milyon Gebeliği Analiz Etti

Bu ABD tabanlı popülasyon kohort çalışmasının yazarları, ilk trimesterde Z-ilaç maruziyetinin ardından infant sonuçlarını inceleyerek Z-ilaçlarının teratojenik potansiyelini araştırmayı amaçladı. Bu doğrultuda iki farklı sigorta talep veri tabanından elde edilen sağlık hizmetleri kullanım verilerini analiz ettiler: kamusal bir sigorta talep veri tabanı olan Medicaid ve ticari bir sigorta talep veri tabanı olan MarketScan.

Her iki veri tabanında da yaklaşık yirmi yıllık bir süreçte biriktirilmiş yaklaşık 2 milyon gebeliğe ait veriye ulaşabildiler. Bu tasarım önemli bir güç noktasıydı; zira ilacın kendisinden kaynaklanan etkiler, hasta faktörlerinden bağımsız olarak her iki veri tabanında da yinelenebilir olmalıdır.

Yazarların birincil analizi, Z-ilaçlarına maruz kalan ya da kalmayan gebeliklerde canlı doğum sonrası genel konjenital malformasyon oranlarındaki farklılıkları inceledi. Prenatal maruziyet, ilk trimester boyunca en az bir kez Z-ilaç reçetesi kullanımı olarak tanımlandı.

Zolpidem Z-İlaç Reçetelerine Hâkim

İlk trimesterde Z-ilaç reçetelenmesi, değerlendirilen yaklaşık her 200 gebelikten birinde görüldü; bu durum her bir veri tabanında yaklaşık 11.000 maruziyetli gebeliğe karşılık gelmektedir. Bu oranın özellikle yüksek bir maruziyet sıklığını temsil etmediğini belirtmek gerekir. Karşılaştırma açısından, gebelikte SSRI maruziyeti yaklaşık 20 kat daha sık görülmektedir.

Çalışma genel anlamda Z-ilaçlarını ele almakla birlikte ve tüm ajanları incelemiş olsa da, reçetelerin %90’ından fazlası yalnızca zolpideme aittir. Dolayısıyla bu çalışmayı ağırlıklı olarak bir zolpidem çalışması olarak değerlendirmek daha yerinde olacaktır. Bunu aşan genellemeler, sınıf etkilerine dayalı çıkarım yapmayı zorunlu kılar.

Sonuçlar: Genel Malformasyon Riskinde Artış Yok

Yazarlar, maruz kalmayan gebeliklerle karşılaştırıldığında, Z-ilaç maruziyeti olan gebeliklerin daha ileri yaştaki, eşlik eden psikiyatrik komorbiditeleri olan ve ek ilaç kullanan kadınlarda yoğunlaştığını saptadı. Dikkat çekici bir bulgu olarak, Z-ilaç reçetelerinin %80’inde uyku bozukluğuna ilişkin bir tanı kodu bulunmamaktaydı. Bu noktaya daha sonra döneceğim.

Analizin temel sonucu şudur: İlk trimesterde Z-ilaç maruziyeti yaşanan gebeliklerde majör konjenital malformasyon oranı artmamıştır. Her iki veri tabanında da majör konjenital malformasyon oranı maruziyet sonrasında %4 olarak saptandı; bu oran, hastalara bildirdiğimiz temel risk düzeyi olan %3 ila %5 aralığının tam ortasına düşmektedir. Maruz kalmayan gebeliklerdeki oranlar çok benzer seyretti ve olası karıştırıcı değişkenler için düzeltme yapıldıktan sonra fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.

Duyarlılık Analizleri Birincil Bulguyu Destekledi

Yazarlar, karıştırıcı değişkenlerin ele alınmasında takdire değer bir titizlik sergiledi ve birincil bulgularını çeşitli yaklaşımlarla sorguladı. Analitik yöntemleri, sonuçları etkileyebilecek kapsamlı bir hasta faktörleri listesini göz önünde bulundurdu:

Demografik özellikler
Psikiyatrik komorbiditeler
Kronik tıbbi durumlar
Diğer ilaç kullanımları
Sağlık hizmetleri kullanım örüntüleri

Ayrıca maruziyet grubu, daha spesifik bir kontrol grubuyla da karşılaştırıldı: daha önce Z-ilaç kullanmış olmakla birlikte gebelik öncesinde bu tedaviyi kesmiş olan bireyler. Bu karşılaştırma klinisyen açısından belki de en anlamlı bilgiyi sunmaktadır; zira konsepsiyon öncesinde ilacın kesilmesini önermenin etkisini en yakın şekilde yansıtmaktadır.

Ek olarak, gerçek maruziyet olasılığı yüksek gebelikleri ön plana çıkarmak amacıyla ilacın birden fazla kez reçete edildiği gebelikler ayrıntılı biçimde incelendi. Bununla birlikte, verilere yönelik tüm bu farklı yaklaşımlarda bulgular büyük ölçüde güven verici olmaya devam etti.

Nöral Tüp Defekti Sinyali Raporlandı

Birkaç spesifik konjenital malformasyon — karın duvarı defektleri, Fallot tetralojisi ve nöral tüp defektleri — Medicaid veri tabanında düzeltme sonrasında dahi hafif bir risk artışı gösterdi. Ancak bu artışlar MarketScan veri tabanında yinelenmedi.

Bu bulgu, karın duvarı defektleri ve Fallot tetralojisinin tutarsız biçimde rapor edildiği olgu sunumları ve küçük ölçekli çalışmalar düzeyinde daha önce yayımlanmış olanlarla örtüşmektedir. Veri tabanları arasındaki bu uyumsuzluk, büyük olasılıkla ilacın kendisinden değil; Medicaid popülasyonunda ilaç kullanımıyla ilişkili hasta faktörlerinden kaynaklanmaktadır. Gerçek bir risk artışı söz konusu olsa bile, bu artış her 5.000 gebelikte yaklaşık 1 ek vakaya karşılık gelecektir.

Bununla birlikte, ilerleyen dönemde dikkatle izleyeceğim bulgu, nöral tüp defekti riskindeki hafif artışla ilişkidir; bunun başlıca nedeni, reçeteyi birden fazla kez kullanan bireylere bakıldığında bu ilişkinin güçlenmesidir. Yazarların bu tür odaklı analiz yapmasındaki mantık şudur: Sağlık hizmetleri kullanım verilerinin bir kısıtlılığı olarak yalnızca hastanın reçete kullandığı bilinmekte, ilacı gerçekten alıp almadığı kesin olarak doğrulanamamaktadır. Ancak hastalar, almadıkları bir ilacın reçetesini genellikle yeniletmezler.

Z-ilaçlarının uzun süreli kullanım için tasarlanmadığını bir kenara bırakacak olursak, maruziyet tanımı daha sıkı hale getirildiğinde ilişkinin güçlenmesi, ek risk düşük olsa bile gerçek bir sinyal bulunabileceğine işaret etmektedir. Nöral tüp defektlerine ilişkin bu süregelen potansiyel endişe göz önünde bulundurulduğunda, hastaları folat içeren prenatal vitamin almaya teşvik ederim; ancak zaten bunu tüm gebeliklerde standart uygulama olarak önerdim. Şu an itibarıyla standart dozun üzerinde folat takviyesi önermek için yeterli kanıt ya da endişenin mevcut olmadığı kanısındayım.

Diğer Gebelik Sonuçları Belirsizliğini Korumaktadır

Bu bulgu, Z-ilaçlarının fetüs ya da gebelik üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı anlamına gelir mi? Bu çalışmaya dayanarak böylesine hızlı bir sonuca atlamayı doğru bulmuyorum. Konjenital malformasyonlar, hastaları ilaç maruziyeti ile tedavi edilmemiş hastalık riski konusunda bilgilendirirken değerlendirdiğimiz bütünün yalnızca bir parçasıdır.

Çalışma yalnızca canlı doğumları incelediğinden, Z-ilaçlarının düşük ya da ölü doğum oranlarını artırıp artırmadığına ilişkin yorum yapma imkânı sunmamaktadır. Yazarlar, Z-ilaç maruziyetinin düşük riskini %20 oranında artırsa bile bu durumun risk hesaplamaları üzerindeki genel etkisinin sınırlı kalacağını öne süren bir duyarlılık analizi gerçekleştirdi. Dolayısıyla böyle bir artış varsa muhtemelen belirgin değildir; ancak gerçek tahminin hâlâ yanıt bekleyen bir soru olmaya devam ettiğini düşünüyorum.

Benzer şekilde, obstetrik sonuçlar ve uzun vadeli nörogelişimsel sonuçlar bu çalışmada hiç ele alınmadı; tek bir çalışmanın her konuyu kapsayamayacağı göz önüne alındığında bu durum tamamen anlaşılabilirdir.

Geçen yıl yayımlanan bir sistematik derleme, diğer sonuçları ele almaya çalışmış ve Z-ilaç reçetelenmesinin (yine neredeyse tamamı zolpidem olmak üzere) preterm doğum ve düşük infant doğum ağırlığıyla hafif bir artmış riskle ilişkili olduğunu saptamıştır. Bu sonuçlarla ilişkili olanın ilacın kendisi değil, insomni bozukluğunun kendisi olduğu düşünülebilir. Ancak sonuç olarak, Z-ilaç maruziyetinin yol açabileceği sonuçlar hakkında hâlâ çok şey bilmiyoruz ve bu konuda şeffaf olmak büyük önem taşımaktadır.

Z-İlaç Reçetelerinin Büyük Çoğunluğunda Uyku Bozukluğu Tanısı Bulunmuyor

Bu çalışmanın klinik pratiğimi nasıl etkileyeceğini düşündüğümde, en çok prekonsepiyon danışmanlığı ve işbirliğine dayalı bakım süreçlerinde uygulanabilir olduğunu görüyorum. Z-ilaçları uygun endikasyonlarda kullanıldığında yararlı olabilmelerine karşın, kişisel pratiğimde bu gruba çok sık başvurmadığımı fark ediyorum.

Bu yaklaşımımın bir istisna teşkil edip etmediğini merak ettim. Ancak 2023 yılında yayımlanan Z-ilaç reçeteleme pratiklerine ilişkin bir çalışma, Z-ilaç reçetelerinin büyük bölümünün Dahiliye ve Aile Hekimliği uzmanlarından geldiğini ortaya koydu; reçetelerin yalnızca yaklaşık %10’u psikiyatristler tarafından yazılmıştı.

Bu durum, daha önce aktardığım çalışma bulgusuna bağlam sağlamaktadır: Gebelikte Z-ilaç maruziyetlerinin %80’inde reçeteyle ilişkili bir uyku bozukluğu tanısı bulunmazken, büyük çoğunluğunda depresyon ya da anksiyete tanısı mevcuttu. Tedavi planı oluştururken hastaların uyku ile ilgili semptomlarını bizzat değerlendireceğimi belirtmek isterim.

Pratik Klinik Senaryolar

Somut örnekler vermek amacıyla, perinatal dönemde Z-ilaçları hakkında konuşma fırsatı bulabileceğiniz üç olası senaryoyu ele alacağım: prekonsepiyon, gebelik sırasında insomni yaşanması ve gebelik sürecinde hastanın zaten mevcut tedavi rejimine dahil olan bir Z-ilacı kullanıyor olması.

Senaryo 1 – Prekonsepiyon: Z-İlaç Kullanımının Yeniden Değerlendirilmesi

Insomni bozukluğu nedeniyle tedavi rejimine Z-ilaç eklenmiş biri prekonsepiyon danışmanlığı için başvuruyorsa, bu fırsatı Z-ilaçları hakkında psikoeğitim vermek ve bu ilaçların kronik kullanım için tasarlanmadığını açıklamak için değerlendiririm.

Tecrübelerime göre hastalar, prekonsepiyon döneminde ve gebelik sürecinde değişiklik yapmaya genellikle oldukça motive oluyor ve bu tür konuşmalara açık bir tutum sergiliyorlar. Dolayısıyla altta yatan tanıyı doğruladıktan sonra, hastanın daha önce insomni için bilişsel davranışçı terapiyi deneyip denemediğini sorar ve uyku sorunlarına uzun vadede farklı bir yaklaşımla müdahale etmeyi birlikte değerlendiririm.

Senaryo 2 – Gebelik Sürecinde: Reçete Öncesi İnsomni Değerlendirmesi

Gebelik sırasında bir Z-ilacını ilk kez başlatma olasılığım son derece düşüktür. Bu makalenin mesajını “Z-ilaçları gebelikte güvenlidir, dolayısıyla gebe bir hasta uyku sorunu bildirdiğinde rahatlıkla reçete edilebilir” şeklinde yorumlamanızı doğru bulmuyorum.

Her şeyden önce, herhangi bir şeyi mutlak anlamda “güvenli” olarak nitelendirme eğiliminde değilim. Bunun yerine, ilaç maruziyetinin bilinen ya da çoğunlukla bilinmeyen risklerini tedavi edilmemiş hastalığın riskleriyle karşılaştırarak ele almayı tercih ediyorum.

Bir yandan, tedavi edilmemiş insomni bozukluğunun riski göz ardı edilemez; bu durum perinatal anksiyete, depresyon, gestasyonel diyabet ve preterm doğum oranlarının artmasıyla ilişkilidir. Öte yandan insomni bozukluğunu doğrudan Z-ilaç tedavisiyle ele almadan önce, kötü uykuyu bir belirti olarak ortaya çıkarabilen psikiyatrik ve tıbbi durumları değerlendirip bu durumları gidermeye çalışırım.

Gebelikte insomni için tercih ettiğim ilacın ne olduğu sık sorulan bir sorudur ve görünenden çok daha yanıt verilmesi güç bir sorudur; çünkü doğru yanıt büyük ölçüde hastanın neden uyuyamadığına bağlıdır.

Kötü uyku şikâyetiyle başvuran hastalarda pek çok psikiyatrik bozukluk düşünülmelidir. Bipolar bozukluğun manik ya da hipomanik epizodu, gece geleceğe dair endişelerle kişiyi uykusuz bırakan yaygın anksiyete bozukluğundan farklı bir tedavi yaklaşımı gerektirecektir; PTSD ile ilişkili kabuslar ise yine bunlardan farklı bir tedavi planını beraberinde getirecektir. Bu insomni tablolarının hiçbirinde Z-ilaçları birinci basamak tedavi olarak yer almamaktadır.

Gebelikte insomni nedenlerinden biri olarak madde kullanımı yoksunluğu da göz önünde bulundurulmalıdır; hastalar hamilekliklerini öğrendiklerinde nikotin, alkol ya da diğer maddeleri aniden bırakabilirler. Anamnezde mevcut kullanımın yanı sıra geçmiş kullanımı da sorgulamazsanız bu durumu gözden kaçırabilirsiniz.

Tüm bunlara ek olarak, gebelikte insomni ve uyku bozukluğuna yol açabilecek çeşitli tıbbi nedenler de mevcuttur ve bunlar nadir durumlar değildir.

Huzursuz bacak sendromu örneğin gebeliklerin üçte birine kadar görülmekte olup gebeliğe bağlı demir eksikliği ve düşük ferritin düzeyleriyle ilişkilidir. Bu vakaların araştırılmasında laboratuvar tetkikleri son derece yol gösterici olabilmekte ve çoğunlukla ciddi ölçüde düşük ferritin düzeyleri saptamaktayım.

Obstrüktif uyku apnesi de gebelikte daha sık görülmekte ve kadınların yaklaşık 10’da 1’ini ile 4’te 1’ini etkilemektedir. Hiperemezis gravidarum, gastroözofajeal reflü hastalığı, sık idrara çıkma ve genel fiziksel rahatsızlık gibi pek çok başka potansiyel uyku bozucusu da gebelik sürecinde ortaya çıkabilmektedir; öyle ki gebeliğin üçüncü trimesterine gelindiğinde kadınların neredeyse %100’ü her gece en az bir kez nokturnal uyanma yaşadığını bildirmektedir.

Genel olarak, kendi diagnostik değerlendirmemi ve tıbbi araştırmamı tamamladığımda, ilaç tedavisi endike ise farklı bir ilaç sınıfı çoğunlukla daha uygun bir tedavi seçeneği olarak kendiliğinden öne çıkmaktadır. Ne yazık ki bu durum, gebelikte uyku sorunlarına yönelik kolay sindirilebilir önerilerde bulunmayı güçleştiriyor. Gerçek şu ki, doğru yanıt her zaman vakanın ayrıntılarına bağlı olacaktır.

Senaryo 3 – Halihazırda Maruziyet Durumu: Güvence Verin ve Devamını Değerlendirin

Öte yandan, daha önce bu ilacı kullanırken gebe kaldığı için endişeli bir hasta konsültasyon için başvurursa, bu çalışmanın bulgularına dayanarak konjenital malformasyon riskinde genel bir artış beklenmediği konusunda güvence veririm.

Hasta stabil seyrediyor olsa bile gebelik boyunca Z-ilaç tedavisinin sürdürülmesini destekleyip desteklemeyeceğim pek çok vakaya özgü faktöre bağlıdır. Uzun süreli kullanım insomni ya da herhangi bir ruhsal sağlık durumu için desteklenmese de bunun açıkça yaşandığı ve yeterince sık gerçekleştiği anlaşılmaktadır; zira çalışma yazarları bu vakalarla duyarlılık analizi yürütecek güce ulaşabilmiştir. Uygun olan her durumda, dozu azaltmayı ya da kullanımı en aza indirmeyi hedeflerim.

Ancak fiziksel bağımlılık, yalnızca birkaç haftalık sürekli günlük kullanımın ardından gelişebilir. Bu noktada hasta ile birlikte zorlu bir durumla yüz yüze gelirsiniz; zira yoksunluk semptomları fetüs için kendi risklerini beraberinde getirebilir ve üstüne bir de insomni ile çözümsüz kalabilecek yeni ilaç denemelerinden kaynaklanan yeni maruziyet katmanları eklenebilir.

Hastanın yönelebileceği bazı alternatif tedavi seçenekleri, Z-ilaçlarına kıyasla daha da sınırlı veriye sahiptir. Örneğin, gebelikte melatonin hakkında ne kadar az şey bildiğimizi öğrenince şaşırabilirsiniz. Tüm bunlar risk-risk dengesini gerektiren karmaşık bir hesabı gündeme getirmekte olup bilgilendirilmiş bir tartışmanın ardından hasta çoğunlukla güçlü bir tercihini ortaya koymaktadır.

Eldeki nispeten güven verici yeni veriler ışığında, uzun vadede gebelikten bağımsız nedenlerle ideal olmasa da hastanın iyi yönetilmesini ve stabilitesini sağlamış mevcut tedavi rejiminin sürdürülmesini önceliklendirmenin mantıklı olduğunu düşünmek artık biraz daha kolaylaşmaktadır.

Sonuç

Bana göre bu çalışmanın temel mesajı şudur: Bu ilacı kullanırken gebe kaldığı için endişeli olan bir hastaya, verilerin büyük ölçüde güven verici olduğunu ve konjenital malformasyon riskinde genel bir artış beklenmediğini söyleyebilirsiniz. Nöral tüp defektlerine ilişkin süregelen potansiyel endişe nedeniyle, hastayı folat içeren prenatal vitamin almaya teşvik edin; umarım bunu zaten yapıyor olurlar.

Tüm hastalar için, Z-ilaç kullanımına yol açan öyküyü — geçmiş tıbbi ve psikiyatrik geçmişi — birlikte ele alın. Bu sayede, özellikle prekonsepiyon döneminde ilacı azaltmanın ya da tamamen kesmenin uygun bir seçenek olup olmayacağını daha iyi değerlendirebilirsiniz.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations

Kelly Fung, MS; Loreen Straub, MD, MS; Brian T. Bateman, MD, MS & et al

Importance

Sleep disturbances are common in pregnancy and often treated with nonbenzodiazepine sedative hypnotics (Z-drugs). However, there is limited evidence on the fetal safety of Z-drugs.

Objective

To evaluate whether Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is associated with an increased risk of congenital malformations.

Design, Setting, and Participants

This US population-based cohort study evaluated health care utilization data from publicly insured beneficiaries in the Medicaid database (2000-2018) and commercially insured beneficiaries in the Merative MarketScan database (2003-2020). Participants were pregnant individuals and their liveborn infants, with maternal enrollment from 90 days before pregnancy to 30 days after delivery and infant enrollment for 90 days after birth unless death occurred sooner. Data analysis was performed from November 2023 to April 2025.

Exposure

At least 1 dispensing of Z-drugs (zaleplon, eszopiclone, or zolpidem) in the first trimester of pregnancy compared with no dispensing.

Main Outcomes and Measures

Major congenital malformations were identified using linked maternal and infant claims. The risks of any major congenital malformation, organ-specific malformations, and individual malformations in pregnancies with Z-drug exposure in the first trimester were compared with the risks in unexposed pregnancies. Relative risks (RRs) and 95% CIs were estimated. Propensity score fine stratification weights were used to control for confounders.

Results

A total of 4 281 579 pregnancies were identified (mean [SD] maternal age at delivery, 25.2 [6.0] years in Medicaid and 31.6 [4.6] years in MarketScan). First-trimester Z-drug exposure was identified in 11 652 (0.5%) of 2 506 106 pregnancies in Medicaid and 10 862 (0.6%) of 1 775 473 pregnancies in MarketScan; 92.1% of exposed pregnancies had zolpidem exposure. The adjusted pooled RR for malformations overall was 1.01 (95% CI, 0.95-1.08). While adjusted pooled RRs were increased for abdominal wall defects (1.46; 95% CI, 0.89-2.38), tetralogy of Fallot (1.45; 95% CI, 0.86-2.46), and neural tube defects (1.62; 95% CI, 0.96-2.74), these associations were imprecisely estimated, driven by the Medicaid cohort and not replicated in the MarketScan cohort. Results were consistent across multiple sensitivity analyses.

Conclusions and Relevance

These findings suggest that Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is not associated with a meaningful elevation in the risk of congenital malformations overall, nor was there a consistent signal observed for organ-specific or uncommon, individual malformations examined.