Metin sürümü
SINO Çalışması: Akut Şizofrenide Yedi Antipsikotik
Bu Quick Take’de, akut şizofreni tedavisinde birçok antipsikotiği doğrudan karşılaştıran büyük ölçekli bir klinik çalışmayı ele alacağız. Söz konusu çalışma SINO (Schizophrenia in Non-Occidental Participants) adıyla bilinmektedir.
Bu çalışma neden dikkat çekicidir? Her şeyden önce, klinik araştırmalar açısından Batı dışı dünyadan — yazarların “non-occidental” olarak nitelendirdiği coğrafyadan, özellikle Çin’den — gelmektedir. Bu son derece önemlidir; zira mevcut kanıt tabanımızın büyük bölümü Kanada, Amerika Birleşik Devletleri veya Avrupa kaynaklı klinik çalışmalardan oluşmakta ve bu durum bulguların diğer kültürlere genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.
Bunun yanı sıra SINO, endüstri finansmanı olmaksızın yürütülen ve akut şizofreni tedavisinde birden fazla antipsikotiği doğrudan karşılaştıran bugüne kadarki en büyük klinik çalışmayı temsil etmektedir. Randomize tedavi atamasına sahip büyük ölçekli bir karşılaştırmalı çalışma olup çift kör tasarım uygulanmamış olmakla birlikte değerlendiriciler kör tutulmuştur. Çalışma, oldukça geniş bir antipsikotik yelpazesinde randomize ve doğrudan karşılaştırmalı verilere nihayet ulaşabilmemizi sağlayarak karşılaştırmalı etkinlik konusundaki kanıt tabanına gerçek anlamda katkıda bulunmaktadır.
Önceden Bildiklerimiz
“Bunları zaten bilmiyor muyuz?” diye sorabilirsiniz. Bu sorunun hakkı teslim edilmeli. Meta-analizlerden ve ABD ile Avrupa’da yürütülen CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) ya da EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial) gibi öncü randomize çalışmalardan elde edilmiş karşılaştırmalı etkinlik verileri mevcuttur.
CATIE’yi belki hatırlıyorsunuzdur: o dönemde kullanılabilen ikinci kuşak antipsikotikleri, birinci kuşak karşılaştırıcı olarak perfenazinle kıyaslayan ve yeni nesil antipsikotiklerin eskilere kıyasla belirgin bir üstünlük sağlamadığını ortaya koyan, endüstri dışı büyük ölçekli bir çalışmaydı. Yirmi yıl önce yayımlandığında büyük yankı uyandırmıştı.
Ne var ki hem CATIE hem de EUFEST’in önemli kısıtlılıkları bulunmaktaydı: CATIE kronik ve görece az semptomatik hastalarda, EUFEST ise ilk epizod hastalarında gerçekleştirilmişti; dolayısıyla her iki çalışma da klinik pratikte karşılaşılan akut dönemdeki hastaların tüm yelpazesini yansıtmaktan uzaktı.
Çalışma Tasarımı ve Hasta Seçimi
SINO çalışması, akut şizofreni tanılı hastalarda yedi antipsikotiği doğrudan karşılaştırmıştır.
Birinci kuşak grup:
- Haloperidol
- Perfenazin
İkinci kuşak antipsikotik grubu:
- Aripiprazol
- Olanzapin
- Ketiapin
- Risperidon
- Ziprasidon
Paransial agonist özellikleri nedeniyle aripiprazolü üçüncü kuşak antipsikotik olarak değerlendirenler de mevcuttur. Belirtmek gerekir ki bu büyük çalışma bile mevcut tüm antipsikotikleri kapsamamaktadır; bunun kısmen nedeni, çalışmanın yaklaşık on yıl önce bir biyobelirteç çalışması olarak tasarlanmış ve yürütülmüş olmasıdır; söz konusu biyobelirteç bulgular birkaç yıl önce yayımlanmıştır.
Çalışma tasarımı yalındı: hastaların yedi antipsikotikten birine rastgele atandığı altı haftalık bir çalışmaydı. Katılımcıların aşağıdaki özellikleri taşıması gerekiyordu:
- Akut dönemde psikiyatrik yatış gerektiren klinik tablo
- Kronikleşme sorunlarından kaçınmak amacıyla 18-45 yaş aralığı
- Çin genelinde 32 hastaneden birine kayıt
Primer sonlanım noktası, şizofreni çalışmalarında standart derecelendirme ölçeği olan PANSS skoru ile ölçülen psikopatolojideki yüzde değişimiydi. Yan etki standart ölçümlerini de kapsayan çok sayıda ek değişken incelendi.
Çalışma, 3.000’i aşkın randomize hasta ile hedefe ulaştı (ikinci kuşak antipsikotikler için her kol yaklaşık 500, birinci kuşak ajanlara maruziyeti sınırlamak amacıyla haloperidol ve perfenazin için her kol yaklaşık 250 hasta). Kohortta ortalama yaş yaklaşık 31 yıl, erkek-kadın oranı yaklaşık 50-50 ve hastaların yaklaşık üçte biri ilk psikoz epizodundaydı.
Bilinmesi Gereken Dört Temel Sonuç
Akut şizofreni tedavisinde yedi antipsikotikle gerçekleştirilen bu karşılaştırmadan çıkarılacak dört ana sonuç şunlardır:
- En iyi etkinlik olanzapin ve risperidon ile sağlandı; bu ajanlar aripiprazol, ketiapin veya ziprasidona kıyasla daha fazla semptom azalması gösterse de haloperidol veya perfenazin karşısında üstünlük sağlanamadı.
- İlaçlar arasında yan etki profilleri belirgin biçimde farklılaştı: kilo alımı ve metabolik sorunlar olanzapinde en yüksek, ziprasidon ve aripiprazolde en düşük düzeyde seyrettị.
- Haloperidol, perfenazinle doğrudan karşılaştırıldığında da dahil olmak üzere tüm antipsikotikler arasında en yüksek ekstrapiramidal semptom oranına yol açtı.
- Aripiprazolde sedasyon oranı yalnızca %4 ile tüm antipsikotikler arasında en düşük düzeyde kaldı; bu bulgu, güvenilir bir sedasyon ölçümü kullanılarak daha önce raporlanmamış özgün bir bulgudur.
Klinik Yorum: Sürpriz Yok
Bu çalışma, büyük ölçüde CATIE, EUFEST ve çok sayıda meta-analizden zaten bilinen bulguları tek bir büyük randomize çalışmada doğrulamaktadır. Antipsikotikler arasında etkinlik farklılıkları mevcuttur ve bu ajanların yan etki profilleri birbirinden önemli ölçüde ayrışmaktadır. Sevindirici olan ise herhangi bir sürpriz bulguya rastlanmamış olmasıdır.
Olanzapin oldukça etkili olmakla birlikte en fazla kilo artışına da yol açtı. Aripiprazol belki biraz daha az etkili olsa da kilo alımı açısından iyi tolere edildi ve sedasyon açısından en iyi profili sergiledi. Ziprasidon ve ketiapin daha yüksek QTc uzaması riski taşırken haloperidol en fazla EPS’ye yol açmakla birlikte oldukça etkili bulundu.
SINO ve Güncel Kılavuzlar
Yazarlar bu çalışmanın kılavuzları etkileyeceğini öne sürmektedir. Bu konuda temkinliyim. Gerçekten eski olmayan kılavuzların büyük bölümü, olanzapinin en etkili birinci basamak antipsikotikler arasında yer aldığını (ajitasyon açısından da dahil olmak üzere) zaten kabul etmekte; ancak bu etkinliğin yönetilmesi gereken ciddi bir metabolik risk pahasına geldiğini vurgulamaktadır.
Risperidon, kanıtlanmış etkinliği ve makul tolerabilitesi nedeniyle çoğunlukla iyi bir birinci basamak seçenek olarak önerilmektedir. En güncel uluslararası INTEGRATE şizofreni konsensüs kılavuzları, etkinlik ile tolerabilite arasındaki iyi bilinen dengesi nedeniyle aripiprazolün birinci tercih olarak değerlendirilmesini önermektedir. Bu öneri artık SINO tarafından da desteklenmektedir: çalışmada aripiprazol olanzapin veya risperidon kadar etkili olmayabilse de kilo alımı ve sedasyon açısından iyi tolere edilmiş olup bunlar uzun vadeli tedaviye uyum açısından kritik faktörlerdir.
SINO’nun Yanıtlamadığı Sorular
SINO, birkaç önemli klinik soruyu yanıtsız bırakmaktadır. Klozapine ne zaman başvurulmalıdır? Bir miktar tedavi direnci gösteren hastalarda klozapin nereye konumlandırılmalıdır? Şizofrenide sonuçları iyileştirmek amacıyla uzun etkili enjektabillerin (LAI) daha geniş ve rutin kullanımına verilen güncel vurgu göz önünde bulundurulduğunda, LAI formülasyonu bulunan bir antipsikotik seçimi nasıl yapılmalıdır?
Bununla birlikte, bence en önemli kısıtlılık — ki bu gerçekten araştırmacıların kusuru değil — çalışmanın yeni onaylı antipsikotik xanomelin-trospiyumu (KarXT, ABD’deki ticari adıyla Cobenfy) kapsayamamış olmasıdır; bu ajanın özgün bir kolinerjik etki mekanizması bulunmaktadır.
Bir anlamda SINO, ABD’de pratik yapan klinisyenlerin artık zorunlu olarak gündeminde olmayabilecek sorulara yanıt vermekte; oysa gündemlerindeki asıl soruya — KarXT’nin karşılaştırmalı etkinlik açısından nereye konumlandığına — yanıt verememektedir.
Sonuç: Bulgular Klinik Yargıyı Tamamlar, Yerini Almaz
Sonuç olarak, tedaviye dirençli olmayan hastalarda antipsikotikler arasındaki görece etkinlik farklılıklarının klinik karar alma sürecini yönlendiren başlıca etken olduğuna genellikle ikna olmuyorum. Piyasadaki tüm antipsikotikler plaseboya karşı etkinlikleri kanıtlandığı için onay almıştır ve aralarındaki küçük farklılıklar o kadar belirleyici olmayabilir; üstelik bu farklılıklar grup düzeyindeki verilerdir. Karşınızdaki hasta için önemli olan grup bulgusu değil, belirli bir ilacın o kişide bireysel olarak ne kadar etkili olduğudur.
SINO bulguları, önceki çalışmaları ve meta-analizleri tamamlar nitelikte olup çeşitli diğer kaynaklardan ve klinik deneyimimizden derlediğimiz bilgileri özünde doğrulamaktadır. SINO, antipsikotiklerin etkinlik açısından eşdeğer olmadığını ve bir etkinlik hiyerarşisi oluşturulabileceğini göstermiştir; ancak farklılıklar küçüktür. Beklendiği üzere SINO, ajanlar arasında önemli yan etki farklılıklarının bulunduğunu ve klinisyenlerin hastalarıyla birlikte antipsikotik seçimi yaparken bu farklılıkları mutlaka göz önünde bulundurmaları gerektiğini doğrulamıştır.
Sonuç itibarıyla SINO’nun bulguları, klinik yargınızın ve hastanızla yürüttüğünüz bireysel çalışmanın — onun özel durumuna ve tercihlerine en uygun antipsikotiği bulma sürecinin — yerini alamaz. Belirli bir hasta için en uygun antipsikotiği belirlememize yardımcı olacak biyobelirteçlerimiz henüz mevcut değildir. Karşınızdaki birey için etkinlik ile tolerabilite arasındaki en iyi dengeyi temsil eden ajansı saptamak amacıyla hâlâ ardışık antipsikotik denemeleri yapmak gerekmektedir. Ve hastanız için en uygun antipsikotik, ne yazık ki SINO’da incelenmemiş bir ajan olabilir.
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Efficacy and Tolerability of Seven Antipsychotic Drugs in Acutely Ill Patients With Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Assessor-Blinded Trial
Guorui Zhao, B.Med., Yaoyao Sun, Ph.D., Yuyanan Zhang, Ph.D., Tianlan Lu, B.S., Zhe Lu, M.D., Zhewei Kang, M.D., Johannes Schneider-Thoma, M.D., Wuxiang Xie, Ph.D., Yang Yang, Ph.D., Jing Guo, M.Ed., Yunqing Zhu, M.Sc., Rui Yuan, B.Med., Junyuan Sun, M.Med., Xiaoyang Feng, M.D., Yundan Liao, M.D., Dongxue Chen, M.S.Sc., Lingjiang Li, M.D., Tao Li, M.D., Fude Yang, M.D., Chuanyue Wang, M.D., Dai Zhang, M.D., Hao Yan, M.D., Stefan Leucht, M.D., and Weihua Yue, M.D.
Objective
Antipsychotic drugs are the mainstay of schizophrenia treatment; yet, controversy persists regarding their relative efficacy and side effects, and guideline recommendations on efficacy differences are particularly vague. The aim of this trial was to compare seven antipsychotics in acutely ill patients with schizophrenia.
Methods
The authors performed a multicenter (32 hospitals), industry-independent, parallel, assessor-blinded, flexible-dosage randomized trial (Schizophrenia in Non-Occidental Participants). Eligible inpatients 18-45 years of age with schizophrenia experiencing acute exacerbation were recruited and randomized to 6 weeks of monotherapy with one of seven antipsychotic drugs: olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole, ziprasidone, perphenazine, and haloperidol.
Results
A total of 3,067 patients were randomized, of whom 82% completed follow-up. The mixed model indicated significant differences in the primary outcome percentage change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) score between the antipsychotics. At week 6, olanzapine and risperidone showed a significantly higher percentage change in PANSS score than aripiprazole, ziprasidone, and quetiapine (mean differences: 5.52-7.93) but not haloperidol or perphenazine. Olanzapine was associated with the highest risk of weight gain (relative risk: 1.44-3.22). Aripiprazole was associated with lower risk of hyperprolactinemia than all the other drugs (relative risks: 0.11-0.21). Ziprasidone and aripiprazole were associated with lower risks of weight gain and metabolic side effects. Haloperidol was associated with a higher risk of extrapyramidal symptoms than all other drugs (relative risks: 0.13-0.61). Aripiprazole was least sedating (relative risks: 0.30-0.39). Olanzapine and risperidone showed lower all-cause discontinuation rates than ziprasidone and haloperidol (hazard ratios: 0.61-0.73).
Conclusions
This trial fills important knowledge gaps in acute antipsychotic treatment of schizophrenia. It confirms hierarchies in efficacy and side effects of antipsychotics from related evidence.
Kaynak
Zhao, G.; Sun, Y.; Zhang, Y.; Lu, T.; Lu, Z.; Kang, Z. et al. (2026). Efficacy and Tolerability of Seven Antipsychotic Drugs in Acutely Ill Patients With Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Assessor-Blinded Trial. American Journal of Psychiatry; 183(2):112-123.
