02. Valproat ile Kilo Alımı Doza Bağımlı mı?

Metin sürümü

Valproat Dozu ve Kilo Alımı

Valproatın trombositopeni, karaciğer enzim yüksekliği, serum amonyak yüksekliği ve alopesi gibi yan etkilerinin büyük bölümünün doza bağımlı olmadığı bilinmektedir.

Kilo alımı da valproatın sık görülen yan etkilerinden biridir. Peki kilo alımının miktarı da doza bağımlı mıdır?

Daha düşük bir valproat dozu, kilo alımını ve diğer metabolik risk faktörlerini azaltabilir mi?

Yeni Çalışmadan Elde Edilen Bulgular

Neyse ki bu soruyu yanıtlamaya yönelik yeni bir çalışma yakın zamanda Journal of Clinical Psychiatry’de yayımlandı. Çalışmanın örneklemi, valproat tedavisine yeni başlayan ve bir yıla kadar takip edilen 215 hastayı kapsamaktadır. Örneklem kadın ve erkek hastalar arasında eşit olarak dağılmış olup bu denge, gebelikte artmış konjenital anomali riski nedeniyle klinisyenler arasında duyulan tedirginlik göz önüne alındığında dikkat çekici bir bulgudur.

Saçılım Grafiğinden Elde Edilen Eğilimler

Bir danışmanım bana herhangi bir veri setine yaklaşmanın en iyi yolunun basit bir saçılım grafiği olduğunu söylemiştir. Bu çalışmada, x ekseninde doz ve y ekseninde kilo alımı olacak şekilde kurgulandığında, 215 denekten her birini temsil eden görünürde rastgele dağılmış noktalar elde edilmektedir. Bu dikdörtgensel dağılımda, günde 2000 mg gibi yüksek dozlarda vücut ağırlığının %10’unu kaybeden deneklerin yanı sıra 500 mg ve altındaki düşük dozlarda vücut ağırlığının %15-20’sini kazanan hastaların bulunduğu görülmektedir. Kilo alımı ile valproat dozu arasındaki 0,13 değerindeki istatistiksel açıdan anlamlı pozitif korelasyonu gözden kaçırmak son derece kolaydır.

Kilo Alımını Etkileyen Faktörler

Bulgular daha işlevsel bir klinik rehberliğe dönüştürülmek amacıyla araştırmacılar, cinsiyet, yaş, başlangıç vücut kitle indeksi, sigara kullanım durumu, şizoaffektif bozukluk ve şizofreni tanısı ile antipsikotik ilaçlar dahil kilo alımına yol açtığı bilinen diğer eş zamanlı ilaçları kontrol değişkeni olarak aldıkları doğrusal karma etkili bir model uygulamıştır.

Bu faktörlerden yalnızca üçü istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur:

• Başlangıç vücut kitle indeksi, kilo alımıyla negatif korelasyon göstermiştir; daha düşük VKİ’ye sahip denekler daha yüksek oranda ağırlık kazanmıştır.
• Kadın cinsiyet, kilo alımıyla pozitif korelasyon göstermiştir.
• Kilo alımına yol açtığı bilinen diğer ilaçların eş zamanlı kullanımı da kilo alımıyla pozitif korelasyon göstermiştir.

Bu faktörler kontrol altına alındıktan sonra araştırmacılar, her ek valproat kullanım ayının istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde vücut ağırlığının %0,16’sı oranında kilo alımıyla ilişkili olduğunu saptamıştır. Bu oran bir yılda yaklaşık %2’lik bir kilo artışına karşılık gelmektedir.

Araştırmacılar ayrıca tedavi süreci boyunca her 500 mg valproat için %0,5 oranında kilo alımıyla anlamlı bir doz korelasyonu saptamıştır.

Özetle, bir yıl boyunca 1500 mg valproat kullanan bir hastada vücut ağırlığında %3,5’lik bir artış beklenmektedir.

70 kg’lık tipik bir hasta için bu oran yaklaşık 2,5 kg’a karşılık gelmektedir; 70 kg’a yakın olan 155 libre ağırlığındaki Amerikalı bir hasta için ise yaklaşık 5 libre demektir.

En Düşük Etkin Dozun Faydaları

Bu bulgunun birincil klinik önemi, valproata bağlı kilo alımının bir bölümünün en düşük etkin dozun reçete edilmesiyle önlenebileceğine işaret etmesidir.

Araştırmacılar, bipolar bozukluğu olan hastalar için 20 mg/kg/gün başlangıç dozunu, yani 70 kg ağırlığında bir hasta için yaklaşık 1400 mg valproatı referans almaktadır.

Uygulayıcı klinisyenlerle yürüttüğüm gayri resmi görüşmelerde hastaların genellikle daha düşük günlük dozlarda —tipik olarak bölünmüş dozlar halinde 500 mg— başlandığı ve valproik asit düzeyi ile klinik yanıta göre doz ayarlaması yapıldığı görülmektedir. Bu çalışma, en düşük etkin dozun belirlenerek kilo alımının azaltılabileceği düşük dozda başla, yavaş ilerle modelinin faydalarını bir kez daha gündeme taşımaktadır.

Erken Dönem Ağırlık İzleminin Önemi

Bunun yanı sıra araştırmacılar, kilo alımının ilk yıl boyunca eşit dağılmadığını ve ağırlıklı olarak ilk üç ayda gerçekleştiğini saptamıştır. Parçalı model uygulandığında, ilk üç aydaki kilo alımının aylık vücut ağırlığının %0,56’sı olduğu ve sonraki dönemlere kıyasla dört kattan fazla olduğu görülmektedir.

Bu bulgu, valproat tedavisinin başlangıç döneminde ağırlık takibine önem verilmesi gerektiğini açıkça ortaya koymaktadır.

Altı aylık süreçte valproat dozu ile kan glikozu, lipid düzeyleri veya kan basıncı gibi diğer metabolik belirteçler arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır; bununla birlikte, orta düzeyde kilo alımı söz konusu olduğunda altı aylık sürenin bu etkileri saptamak için yeterli olup olmadığı sorgulanabilir.

Çalışmanın Sınırlılıkları

Bu çalışmanın bazı sınırlılıkları bulunmaktadır; en önemlisi, dozun randomize bir şekilde belirlenmeyip klinik faktörlere göre ayarlanmış olmasıdır. Valproat dozundan bağımsız olarak kilo alımını açıklayabilecek tüm klinik faktörlerin kontrol altına alınması son derece güçtür.

Sonuç

Bununla birlikte, temel çıkarımım şudur: daha düşük valproat dozlarının kilo alımı ve buna bağlı metabolik risk faktörleri açısından daha düşük risk taşıdığına işaret eden bulgular klinisyenlere önemli bir mesaj vermektedir.

Bu durum, yalnızca kilo alımını değil diğer advers etkileri de önlemek için en düşük etkin dozun belirlenmesinin önemini bir kez daha vurgulamaktadır.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Kaynak

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).