01. Klozapin ve OKB Benzeri Semptomlar: Bağlantı Nedir?

Metin sürümü

Klozapin ve Obsesif Kompulsif Bozukluk: Şaşırtıcı Bir İlişki

Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) ile klozapin arasındaki ilişkiyi birlikte ele alacağız.

Birleşik Krallık’taki Cambridge’den meslektaşlarımın British Journal of Psychiatry’de yayımlanan gözlemsel bir çalışması, bu bağlantıya ışık tutmaktadır.

Klinik İkilem: Klozapine Bağlı OKB Benzeri Semptomlar

Öncelikle bu çalışmanın ilginç bulduğum yönlerini anlamak için klinik bağlamı aktarmak istiyorum.

Klozapin kullananlar bu klinik ikilemle muhtemelen karşılaşmıştır.

Hastaya klozapin başlarsınız, psikoz düzelir; ancak bir noktada, bazen çok daha geç bir dönemde, hasta ya da yakını obsesif düşüncelerden ve artan kontrol davranışlarından yakınmaya başlar.

Bu durum, klozapin başladığım hastaların azımsanmayacak bir bölümünde benim de karşılaştığım bir klinik gerçeklik; ve her seferinde hem bu durumu tedaviyle kendimin mi yarattığını hem de nasıl yönetmem gerektiğini merak ettim.

Klozapin ve OKB Komorbiditesinе İlişkin Kafa Karıştırıcı Literatür

Ne yazık ki klozapin ile OKB arasındaki bu ilişkiye dair literatür —doğrusu OKB benzeri semptomlar demek daha doğru olur— kafa karıştırıcı niteliktedir ve özünde olgu sunumlarına ile kesitsel semptom değerlendirmelerine dayanmaktadır.

İncelenen kohorta göre farklılık göstermekle birlikte, literatürde şizofreni ile OKB benzeri semptomlar arasındaki komorbidite oranları yüksek seyretmekte; klozapin ile tedavi edilen örneklemlerde bildirilen en yüksek oran %50’ye ulaşmaktadır.

Bu komorbiditeni sıklığı, bazı araştırmacıları şizo-obsesif bozukluk adıyla ayrı bir şizofreni alt tipi tanımlamaya yöneltmiştir.

Bu komorbiditeti ve klozapin bağlantısını yorumlamanın önündeki güçlük, endikasyon kaynaklı karıştırıcı değişken (confounding by indication) olarak bilinen metodolojik bir önyargıdan kaynaklanmaktadır.

Psikotik tablonun şiddeti arttıkça OKB benzeri semptomlara daha sık rastlandığı bilinmektedir; üstelik klozapinin tercih edildiği hasta grubu zaten bu ağır vakalardır. Bu durum, klozapin ile OKB benzeri semptomlar arasında görünürde bir nedensellik ilişkisi yaratmaktadır.

Öte yandan, ilaçların OKB’ye yol açabileceği hipotezi de temelsiz değildir. Zira OKB’nin farmakolojik tedavisinde — özellikle serotonerjik işlevi artırdığı basitçe kabul edilen SSRI’lar gibi ilaçları kullandığımız düşünüldüğünde — klozapin gibi 5HT1A reseptörlerini bloke eden antiserotonerjik ajanların beyin devrelerini obsesif kompulsif semptomlara zemin hazırlayacak biçimde modüle etmesi mümkün görünmektedir.

Longitudinal Çalışma Klozapin-OKB İlişkisine Işık Tutuyor

Şimdi, tek seferlik bir kesitsel semptom değerlendirmesi yerine longitudinal bir tasarım kullanan ve bu alandaki literatüre katkı sağlayan natüralistik gözlemsel çalışmayı inceleyelim.

Araştırmacılar, 254 hastayı kapsayan bir klozapin kliniğine ait rutin olarak toplanan klinik verilere dayanan bir klinik ve araştırma veri tabanına erişim sağladı. Bu veri tabanı; klozapin kan düzeylerini, sırasıyla iki yılda bir ve yılda bir tamamlanan psikoz şiddeti ile OKB şiddeti derecelendirme ölçeklerini içermekteydi. OKB ve psikoz şiddetine ilişkin eksiksiz verisi olan hastalar seçildiğinden nihai örneklem 196 klozapin hastasından oluştu; bu da yaklaşık 200 kişilik bir örnekleme karşılık gelmektedir.

Yeterli bir örneklem büyüklüğü olan bu çalışmada her katılımcı ortalama yaklaşık üç yıl süreyle izlendi. Ayrıca örneklemin yaklaşık yarısına ilişkin genetik veriler de mevcuttu; bu veriler serotonerjik yoldaki genetik varyantların incelenmesine olanak tanıdı.

Longitudinal Çalışmadan Dört Temel Bulgu

Çalışmada dört ana bulgu öne çıktı.

1. OKB benzeri semptomlar, özellikle kontrol davranışları, başlangıç değerlendirmesinde hastaların %38’inde yaygın olarak gözlendi; bu oran literatürle tam uyum içindeydi.
2. Psikoz şiddeti, OKB benzeri semptom şiddetiyle korelasyon gösterdi; bu da literatürle tutarlı bir bulgudur.
3. Psikozun kontrol davranışları üzerindeki etkisi dolaylı olup obsesif düşünce aracılığıyla gerçekleşti. Bu bulgu, psikozun kendi başına kompulsif kontrol davranışına yol açmadığına işaret etmektedir; bu süreç için obsesyonların varlığı gerekmektedir.
4. Klozapinin rolü incelendiğinde, klozapin dozu ile plazma düzeylerinin kontrol kompulsiyonlarıyla korelasyon gösterdiği, obsesif düşünceyle ise göstermediği saptandı. Genetik analizin ise büyük olasılıkla örneklem büyüklüğüne bağlı nedenlerle anlamlı bir sonuç vermediği görüldü.

Longitudinal Çalışmanın Sınırlılıkları ve Değerlendirme

Başlangıçta bu kohort çalışmasının klozapin başlanmadan önce ve sonrasına ait veri içerdiğini düşündüğümden oldukça heyecanlanmıştım. Ancak metodoloji doğru yorumladıysam durum böyle değil.

Başlangıç değerlendirmesinde tüm hastalar halihazırda klozapin kullanmaktaydı. Dolayısıyla klozapinin OKB’yi de novo olarak tetikleyip tetikleyemeyeceği ve bunu ne sıklıkla yaptığı sorusu hâlâ yanıt beklemektedir.

Bunun yanı sıra, psikoz ile obsesif düşünce arasındaki klinik değerlendirme ve ayrımın oldukça güç olduğunu ve bu durumun ağır psikiyatrik hastaların longitudinal olarak izlendiği kohort çalışmalarını olumsuz etkilediğini düşünüyorum. Bu noktada iki önemli değerlendirme yapmak istiyorum.

• Fenomenolojik açıdan obsesif düşünceler ile düşünce sokma (thought insertion), hastanın bakış açısından istenmeyen düşünceler olarak yaşanan, istenmeden gelen düşüncelerdir; yalnızca bu düşüncelerin kökeni ve nedeni konusundaki yorum farklılık gösterir.
• Obsesyonlarda bu istenmeyen düşünceler, hastanın kendi zihninin ürünü olduğunu hissettiği ve distresle deneyimlediği içeriklerdir. Psikozda ise söz konusu düşünceler dışarıdan geliyor gibi hissedilir; hatta hükümet gibi bir varlık tarafından yerleştirildiği sanılabilir. Bu ayrım, hastanın psikoz mu yoksa anksiyete, obsesyon ve OKB tablosu mu sergilediğini belirlemesi bakımından kritik öneme sahip olmakla birlikte her zaman net biçimde yapılamamaktadır. Örneğin ağır OKB’si olan ve içgörüsü kısıtlı bireyler zaman zaman psikotik bir görünüm sergileyebilir; bu nedenle söz konusu ayrım klinik açıdan son derece önemli bir tanısal değerlendirme konusudur.

Meseleyi daha da karmaşık hale getiren bir diğer etken ise şizofreni hastalarında bilişsel esneklik azlığına bağlı bir miktar kontrol davranışının zaten yaygın olması ve bunun obsesif olarak nitelendirilmesidir.

Bazen bu kişilik özellikleri uzun süreden beri var olup aslında yeni değildir; psikoz döneminde geri planda kalır ve hastalar iyileştikçe yeniden gün yüzüne çıkar. Dikkat artık yalnızca psikoza değil, diğer semptomlara da yönelebildiğinde bu özellikler fark edilir hale gelir.

Psikozda OKB Benzeri Semptomların İki Fazı

Tüm bu sınırlılıklara karşın çalışmayı değerli buluyorum; zira aşağıdaki modeli destekler niteliktedir.

Psikozda OKB benzeri semptomların aslında iki fazı söz konusudur.

Birinci faz, florid paranoya sürecinde güvenliği sağlamaya yönelik, amaç güdümlü ve anlaşılabilir bir kontrol davranışıdır; sizi veya beni de yapabileceğimiz bir tepkidir.

“Potansiyel tehdit göz önüne alındığında kapının kilitli olup olmadığını kontrol etmek” paranoyak bir kişi için son derece makul bir kaygıdır. Bu bir alışkanlık değildir. Paranoyak kaygı ve buna eşlik eden kontrol davranışlarından oluşan bu birinci faz, klozapinden bağımsızdır.

Hastalar daha az psikotik hale geldikçe psikoza bağlı güvenlik davranışları pek çok hastada ortadan kalkar; ancak bir bölümünde kontrol davranışları sürer. Bu noktada paranoya geçmiş ve güvenlik kontrolleri artık gerekli olmadığından tablo, obsesyon ve kompulsiyonlar şeklini almıştır.

Florid psikoz döneminde anlamlı ve işlevsel olan kontrol davranışının zamanla alışkanlığa dönüştüğü ve artık işlevselliğini yitirdiği söylenebilir.

Çalışmanın bulgularına dayanarak şunu söylemek mümkündür: İkinci fazda klozapin, bu kompulsif kontrol alışkanlığının pekişmesini farmakolojik olarak kolaylaştırıyor olabilir.

Klinik Çıkarımlar ve Öneriler

Klinik açıdan temel değerlendirmem şudur.

Bu iki fazlı model doğruysa klinik açıdan uygulanabilir olduğu durumlarda klozapin dozunun azaltılması yararlı olabilir; böylece başlangıçta paranoya tarafından tetiklenen bu kontrol davranışını ortadan kaldırmak için uygulanan alışkanlık bozma eğitiminin (habit reversal training) etkinliğine mümkün olduğunca az müdahale edilmiş olur.

Model ayrıca şunu da ortaya koymaktadır: Yalnızca klozapinin kesilmesi, kontrol davranışını kendiliğinden ortadan kaldırmayacaktır; zira bu davranış artık öğrenilmiş bir alışkanlık hâline gelmiştir ve bunun tersine çevrilmesi gerekmektedir. Dolayısıyla alışkanlık bozma eğitimiyle ayrıca tedavi edilmesi zorunludur.

Klinik pratiğimde genellikle klozapin dozunu mümkün olduğunca azaltıyor ve ardından tedaviyi bu şekilde sürdürüyorum; böylece süreci biraz daha kolaylaştırmayı hedefliyorum.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‘checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Kaynak

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.