02. Tedaviye Dirençli Şizofreni: Klozapin Bir Seçenek Olmadığında Ne İşe Yarar?

Metin sürümü

Tedaviye Dirençli Şizofrenide Klozapin Dışı Müdahaleler

Bu Quick Take’te tedaviye dirençli şizofreniye yönelik klozapin dışı müdahaleleri inceleyen bir sistematik derleme ve meta-analizi ele aldım. Bu yayındaki bulguların, tedaviye dirençli olgular dahil psikotik bozuklukları olan hastaların yönetimini esas alan klinik pratiğimle ne ölçüde örtüştüğünü merak ediyordum.

Klozapin Bir Seçenek Olmadığında

Klinik açıdan bakıldığında bu derleme, önemli bir sorunu ele almaktadır: tedaviye dirençli olup klozapine aday olamayan şizofreni hastalarına ne sunulabileceği. Klozapinin tedaviye dirençli şizofrenide birinci basamak tedavi olduğunu hatırlatmak gerekir.

Bu senaryo hiç de nadir değildir. Hastaların bir kısmı, dürüst bir ifadeyle klozapinin bedeli olan düzenli kan tetkiklerini ve ağır yan etki yükünü gerektirecek bir tedaviye bağlanmak istemez. Bir kısmında ise klozapin kullanımına tıbbi kontrendikasyon mevcuttur.

Çalışma Seçimi ve Tasarımı

Günümüzde bu tür sistematik derlemelerden beklenen standartlar doğrultusunda yürütülen bu derlemenin teknik ayrıntılarını atlayalım; ancak çalışma seçim kriterlerine en azından kısaca değineyim.

Yazarlar, uygun bir karşılaştırıcı gruba sahip randomize kontrollü çalışmaları dahil etti: farmakolojik denemeler için plasebo, psikoterapi denemeleri için ise kontrollü çalışma müdahalesi karşılaştırıcı olarak kabul edildi.

Hastalar, en az bir antipsikotiğe tedavi direnci gösteren ve şizofreni ya da şizoaffektif bozukluk tanısı almış yetişkinlerden oluşuyordu. Çalışmaların ayrıca pozitif, negatif ve toplam semptomlar için psikiyatrik bir derecelendirme ölçeğinden başlangıç ve bitiş puanlarını raporlamış olması gerekiyordu.

Klozapin augmentasyon çalışmaları dahil etme kriterlerinin dışında tutuldu; bu önemli bir nokta. Ayrıca son analizde yer alan tüm müdahalelerin, sürmekte olan antipsikotik tedaviye eklenti olarak uygulandığını vurgulamak gerekir. Yani bunlar bağımsız müdahaleler değildi; bu durum klinik pratiği oldukça iyi yansıtmaktadır: halihazırda kullanılan antipsikotiğe diğer tedaviler eklenmektedir.

Bu kriterler doğrultusunda yazarlar 78 çalışma tespit etti; bunlardan 3.241 hastayı kapsayan 68 çalışma meta-analize dahil edildi.

Düşük Kanıt Kalitesi Önemli Bir Uyarı İşaretidir

Bulguları madde madde aktarmadan önce, ortanca toplam örneklem büyüklüğünün yaklaşık 30 olduğunu belirtmek isterim — bu son derece küçük bir sayıdır. Bunun yanı sıra çalışmaların genel kalitesi düşüktü; yazarlar kendi bulgularını, bildirilen sonuçlara ilişkin kanıt kesinliğini değerlendirmek için kullandıkları GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) sistemiyle düşük veya çok düşük olarak derecelendirdi.

Dolayısıyla bu derlemeye ilişkin asıl önemli uyarı, sunulan bulguların sağlam bir temele dayanmadığıdır. Bu sonuçlara temkinli yaklaşmak gerekir.

Müdahale Türlerine Göre Sonuçlar

Bununla birlikte, yazarların müdahale gruplandırmasına dayanan sonuçlar şöyle özetlenebilir:

• Yüksek doz antipsikotikler herhangi bir yarar sağlamadı
• NMDA reseptörlerinin glisin modulatör bölgesinde agonist etkili ilaçlarla augmentasyon, semptomatolojinin tüm boyutlarında yarar sağladı
• Transkraniyal doğru akım stimülasyonu (tDCS) veya rTMS gibi invazif olmayan stimülasyon yöntemleri, pozitif semptomlar üzerinde kısmi etkinlik gösterdi
• Psikoterapi, pozitif semptomlar üzerinde kısmi etkinlik gösterdi
• Antidepresanlarla augmentasyon, negatif ve toplam semptomlar üzerinde olumlu etki sağladı

Yüksek Doz Antipsikotikler Etkisiz

Şimdi bu bulguların her birini klinik bağlama oturtayım. Yaklaşık %80 dopamin reseptörü doluluk oranına ulaşıldığında antipsikotik dozunun artırılmasının etkili bir strateji olmadığı, genel olarak doğru kabul edilmektedir.

Ancak, özellikle olanzapin için yüksek doz yaklaşımının denemeye değer olduğunu öne süren meta-analizler mevcuttur; ben de olanzapini devre dışı bırakmadan önce bu seçeneği denemeyi önermekteyim. Ayrıca, normalin üzerinde doz kullanımı gerekebilecek ultra-hızlı metabolizmalı bireylerin saptanması amacıyla terapötik ilaç düzeyi izleminin (TDM) kullanılmasını güçlü biçimde savunmaktayım.

Glisin Modulatörleri Klinik Pratiğe Yerleşemedi

NMDA reseptörlerindeki glisin bölgesi modulatörlerinin — yani glisin, D-serin veya D-sikloserin — etkinliğine ilişkin bulgular, büyük ölçüde tek bir araştırma grubunun çalışmalarına dayanmaktadır ve bu yaklaşım klinik pratikte gerçek anlamda yaygınlaşamamıştır.

Ben de bir dönem takviye olarak satın alınabilen glisini önerdim; ancak yıllar içinde beklediğim sonucu elde edemediğim için bu uygulamadan vazgeçtim.

Antidepresanlar Negatif Semptomlara Yardımcı Olur

Negatif semptomlar için rutin olarak önerdiğim tedavi antidepresanlardır; ayrıca şizofreni spektrum bozukluklarında çok sık karşılaşılan subklinik depresyon için de antidepresanları kullanmaktayım.

İnvazif Olmayan Stimülasyona Erişim Kısıtlı

Çeşitli invazif olmayan stimülasyon yöntemlerinden elde edilen yararları yorumlamak güçtür; zira mevcut protokol sayısı oldukça fazladır — stimülasyon türü, uygulama bölgesi ve benzeri değişkenler söz konusudur.

Bu tedavilere çoğu ortamda araştırma kapsamı dışında erişimin bulunmayacağını düşünüyorum; sigortacılık da bir engel teşkil edecektir, çünkü bu yöntemler ağırlıklı olarak depresyon için kullanılmakta, psikoz endikasyonuyla değil.

Burada akılda tutulması gereken tedavi elektrokonvülsif terapidir (EKT); EKT hem psikoz hem de klozapin augmentasyonu için geniş kapsamlı etkinlik göstermektedir. Bu nedenle onu her zaman kanıta dayalı bir seçenek olarak değerlendirmekteyim.

Psikoz için BDT Uygulamada Pratik Engellerle Karşılaşır

Son olarak psikoterapi: burada yazarlar esas olarak psikoz için bilişsel davranışçı terapi’yi (BDT) kastetmektedir. Bu tedaviye katılabilecek uygun hastalar için yararlı olabilir; ancak benim deneyimime göre bu durum, uygulamada ciddi bir kısıtlılık oluşturmaktadır.

Diğer önemli engel ise psikoz için BDT uygulayabilecek yetkin terapistlerin bulunmasıdır. Çoğu ortamda bu alanda temel düzeyde bile eğitim almış psikolog bulmak son derece güç olacaktır.

Tedavisi Güç Hastalık İçin Daha Kapsamlı Bir Felsefe

Tedaviye dirençli şizofrenisi olan hastaların yönetimi konusunda daha genel bir yorumla bitirmek istiyorum. Birlikte incelediğimiz bu derleme, en fazla sınırlı yarar sağlayan farmakolojik tedavileri gelişigüzel ekleme eğilimini dizginlemek için gerçekten önemli bir perspektif sunmaktadır.

Ancak tedavisi güç hastalık — tedaviye dirençli hastalık yerine tercih ettiğim bir kavram — bir hekim olarak hastanın acısına eşlik etmenin anlamsız olduğu anlamına gelmez. Kanımca destekleyici psikoterapi, iyi bir vaka yönetimi ve ilaçların yetkin ve ölçülü kullanımının bir arada uygulanması; zaman içinde pek çok hasta ve ailesi için küçük ama anlamlı kazanımlara yol açacak bir stratejidir.

Sonuç: Süresi Sınırlı Denemeler ve Paylaşımlı Karar Verme

Bu anlayış doğrultusunda, eklenti farmakolojik yaklaşımların belirli bir süreyle sınırlı denemeler olarak sunulması ve beklentiler konusunda gerçekçi olunması; hasta ve ailelerinin küçük iyileşmelerin mümkün olduğuna dair umutlarını canlı tutmak açısından büyük önem taşımaktadır.

Hastalar, literatürü kendi başlarına okuyarak denemek istedikleri tedavi önerilerinizle size başvurabilir. Onları hemen reddetmeyin. Paylaşımlı karar verme sürecine girin; siz de bir şeyler öğrenebilirsiniz.

Ve her zaman süresi sınırlı denemelerin önemini vurgulayın. İşe yaramayan müdahale sonlandırılır, özellikle hastalar ilaç bedelini kendi cebinden karşılamak zorundaysa tedaviye körü körüne devam edilmez; bu maliyetler gerçekten birikebilir. Ancak böyle bir deneme, rehabilitasyon veya akran desteği gibi unsurları da kapsayan, ilaçların çok ötesine geçen kapsamlı bir psikiyatrik tedavi felsefesine oturtulmalıdır.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis

Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon

Background and Hypothesis

Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.

Study Design

A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).

Results

78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.

Conclusions

Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.

Kaynak

Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.