Tedaviye Dirençli Bipolar Depresyon: Yardımcı Pramipeksol Bir Seçenek mi?

Metin sürümü

Tedaviye Dirençli Bipolar Depresyonda Pramipeksol

Bipolar depresyon son derece inatçı bir tablo sergileyebilir. Bipolar bozukluğu olan hastalar zamanlarının yaklaşık yarısını semptomatik geçirmekte olup bu sürenin büyük çoğunluğu depresif dönemlerden oluşmaktadır.

Birçok hasta için standart tedaviler yeterli düzelme sağlamamaktadır. Bipolar depresyon için FDA onaylı ilaçların tamamını denemiş ve hastamız hâlâ yanıt vermiyorsa ne yapmalıyız?

Bugün, pramipeksolu bu hasta grubunda ek tedavi seçeneği olarak araştıran PAX-BD çalışmasını ele alacağız.

Tedaviye Dirençli Bipolar Depresyonun Tanımlanması

Bu çalışmada tedaviye dirençli bipolar depresyon pragmatik bir yaklaşımla tanımlanmıştır. Hastalar, aşağıdaki yaygın olarak önerilen ilaçlardan en az ikisine yanıt vermemiş, bu ilaçlara tolerans gösteremememiş ya da kullanmayı reddetmiştir:

Ketiyapin
Olanzapin (fluoksetin ile birlikte veya tek başına)
Lamotrijin
Lurasidon

Bu sorun göz ardı edilebilir düzeyde değildir. Bipolar depresyonu olan hastaların yaklaşık yarısı altı ay boyunca depresif kalmakta; üçte biri ise yıl boyu semptomatik seyretmektedir. Tedaviye yanıtsızlık, intolerans veya tedaviyi kabul etmeme, bipolar bozukluğun genel mali ve duygusal yüküne önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Antidepresanlar, yaygın kullanımlarına karşın bipolar depresyondaki etkinlikleri tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bu nedenle etkin ve iyi tolere edilebilen tedavi seçeneklerinin bulunması kritik önem taşımaktadır.

Bipolar Depresyonda Pramipeksol Kullanımının Gerekçesi

Pramipeksolu öncelikle Parkinson hastalığında kullanılan bir dopamin agonisti olarak biliyor olabilirsiniz. Buradaki hipotez, bipolar depresyonun hipodopaminerjik bir durumu yansıttığı yönündedir. Prekünikal çalışmalar, pramipeksol’ün yaygın bir antidepresan mekanizma olan hipokampal nörogenezi artırabildiğini göstermektedir. Öte yandan, bipolar depresyonda daha önce yürütülen küçük ölçekli çalışmalarda olumlu sinyaller elde edilmiştir.

PAX-BD çalışması, bu hipotezi daha geniş kapsamlı, plasebo kontrollü bir ortamda titizlikle test etmeyi amaçlamıştır.

Çalışma Tasarımı ve Birincil Sonlanım Noktası

Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya; lityum, valproat, karbamazepin veya lamotrijin gibi duygudurum düzenleyiciler kullanmakta olan bipolar I veya II depresyonu olan hastalar dahil edilmiştir. Katılımcılar, mevcut duygudurum düzenleyici tedavilerine ek olarak pramipeksol (günde maksimum 2,5 mg) veya plasebo almıştır. Birincil sonlanım noktası, 12. haftada öz bildirime dayalı depresif belirtilerde (QIDS-SR) saptanan değişimdir.

12. Hafta Sonuçları: İstatistiksel Anlamlılığa Ulaşmayan Büyük Klinik Etki

haftada pramipeksol grubu, QIDS-SR puanlarında ortalama 4,4 puanlık azalma ile plasebo grubundaki ortalama 2,1 puanlık azalmaya kıyasla daha belirgin bir düzelme göstermiştir. Bu bulgular klinik açıdan büyük bir iyileşmeyi ve iyi bir etki büyüklüğünü yansıtmaktadır. Bununla birlikte, 12. haftada istatistiksel anlamlılık eşiğine ulaşılamamıştır.
haftadaki bu istatistiksel anlamsızlığın bulguları gölgelemesine izin vermemek gerekir. Çalışma, COVID-19 pandemisinin yol açtığı yavaş hasta alımı nedeniyle fon sağlayıcı tarafından erken sonlandırılmıştır.

Bu durum, planlanandan farklı olarak yalnızca 39 katılımcının randomize edilmesiyle sonuçlanmıştır. Araştırmacılar, küçük örneklem büyüklüğünün, klinik iyileşmeye rağmen birincil sonlanım noktasında istatistiksel anlamlılığa ulaşılamamasının en olası nedeni olduğunu öne sürmektedir.

Uzun Vadeli Sonuçlardaki Umut Verici Bulgular

Uzun vadeli sonuçlar umut verici görünmekle birlikte, zaman içindeki hasta kayıpları nedeniyle veriler yıpranma yanlılığından etkilenmiş olabilir. 36. haftada pramipeksol, QIDS-SR puanlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla azalma sağlamış; depresyon yanıt ve remisyon oranları da istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır.

Pramipeksol kullanan hastalarda ayrıca 36. ve 48. haftalarda psikososyal işlevsellikte anlamlı iyileşmeler gözlenmiş; yanıt ve remisyon oranları plasebodan daha iyi bulunmuştur. Pramipeksolün tam terapötik etkilerinin yalnızca 12 haftanın ötesinde, daha uzun bir süre içinde ortaya çıkıyor olabileceği düşünülmektedir; bu da bu hasta grubu için uzun vadeli klinik çalışmalara olan ihtiyacı gündeme getirmektedir.

Küçük Örneklem Büyüklüğünün Çıkarımları Kısıtlaması

Umut verici bulgulara karşın, çalışma dikkatli klinik değerlendirme gerektiren birkaç alanı daha gün yüzüne çıkarmaktadır. Küçük örneklem büyüklüğü, çalışmanın en önemli kısıtlılığıdır.

Erken kapanma, ileri izlem noktalarında çok küçük hasta sayılarına yol açmış; küçük örneklem ayrıca gruplar arasındaki başlangıç hasta özellikleri bakımından dengesizliklere de zemin hazırlamış olabilir. Bu nedenle uzun vadeli sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı olsa da, bu bulgular çalışmada daha uzun süre kalan çok daha küçük bir katılımcı alt grubundan elde edilmiştir.

Güvenlik Değerlendirmesi: Hipomani ve Mani Riski

Hipomani ve mani riski, önemli bir güvenlik noktası oluşturmaktadır. ASRM ölçeğiyle öz-bildirime dayalı manik belirtiler, gruplar arasındaki başlangıç farklılıkları düzeltildikten sonra 12. haftada pramipeksol grubunda 1,2 puan daha yüksek bulunmuş; ancak bu fark ilerleyen ölçüm noktalarında iki grup arasında eşitlenmiştir.

haftada gözlemcinin değerlendirdiği YMRS puanlarında gruplar arasında fark saptanmamıştır. Bununla birlikte, nadir görülmekle birlikte, psikotik belirtiler eşliğinde manik nüks ve hastaneye yatışla seyreden bir ciddi advers olay pramipeksole bağlı kabul edilmiştir.

Genel olarak hipomani veya mani ile ilişkili advers olaylar pramipeksol kolunda daha sık görülmüştür: plasebo grubundaki %29’a karşılık, pramipeksol grubunda katılımcıların %44’ü bu olayları bildirmiştir.

Pramipeksolü bir hastanız için deneyecekseniz klinik bir not düşelim: Özellikle tedavinin erken döneminde hipomanik veya manik belirtiler açısından titiz bir izlem zorunludur.

Dürtü Kontrol Davranışları

Dürtü kontrol davranışları kapsamında değerlendirilen advers olaylar, plasebo grubundaki %19’a kıyasla pramipeksol kullanan katılımcıların %33’ü tarafından bildirilmiştir. Bu davranışlar şunları içermektedir:

Kumar oynama
İnternet oyunları
Aşırı alışveriş
Aşırı yeme
Saç yolma

Bu durum, ilacın Parkinson hastalığında kullanıldığı hastalarda da bilinen bir dopaminerjik etkidir. Bu potansiyel advers etkinin farkında olunmalı ve yeni dürtü kontrol davranışları açısından rutin tarama yapılmalıdır.

Pramipeksolün Antipsikotiklerle Kombinasyonu

Bu çalışmanın dikkat çekici nüanslarından biri, antipsikotik eş zamanlı tedavisi meselesidir. Çalışma başlangıçta, pramipeksol bir dopamin agonisti ve antipsikotikler dopamin antagonisti olduğundan, bu gerekçeyle antipsikotik kullanımını yasaklamıştır. Bu kural, hasta alımını ciddi ölçüde sekteye uğratmıştır.

Kural daha sonra esnekleştirilmiştir. Yayın, çalışmaya katılan hastalar arasında gözlemlenen farklılıklara dayanarak pramipeksolün bir antipsikotikle kombinasyonunun, depresif yanıtı olumsuz etkilemeksizin manik belirtiler riskini azaltabileceğini ihtiyatla öne sürmektedir.

Bu bulgu, pramipeksolün D3 reseptörlerine olan yüksek afinitesi ile birçok antipsikotiğin D2 reseptörlerine olan daha yüksek afinitesi göz önüne alındığında farmakolojik açıdan anlamlıdır. Konunun daha fazla araştırılması gerekmekte olup bu, kritik bir klinik noktayı oluşturmaktadır. Antipsikotikler ile pramipeksolün kombinasyonu hastamız için yararlı olabilir.

Klinik Çıkarımlar

Peki bu noktada neredeyiz? PAX-BD çalışması, erken sonlandırılmasına ve küçük örneklem büyüklüğüne karşın, pramipeksolün tedaviye dirençli bipolar depresyonda etkin bir yardımcı tedavi seçeneği olabileceğine ilişkin kanıtlar sunmaktadır.

Birden fazla standart tedaviye yanıt vermemiş, gerçek anlamda zorlu bipolar depresyon vakalarında pramipeksol, ekleme tedavisi olarak değerlendirilmesi gereken bir seçenektir. Ancak düşük dozda başlanması, yavaş titre edilmesi ve hipomani, mani ile dürtü kontrol sorunları açısından dikkatli bir izlem sürdürülmesi unutulmamalıdır.

Yazarlar, daha büyük ve kesin sonuçlar verebilecek bir çalışmanın gerekli olduğu ve geliştirilmiş hasta alım stratejileri ile daha gerçekçi bir örneklem büyüklüğü hedefiyle böyle bir çalışmanın uygulanabilir olduğu sonucuna varmaktadır. Son olarak, gelecekteki çalışmaların başından itibaren antipsikotik eş zamanlı kullanımına izin vermesi kritik önem taşımaktadır.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)

R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson

Background

Options for ‘treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.

Aims

To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.

Methods

A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.

Results

Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.

Conclusions

Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.