03. SSRI’lar Oral Antikoagülanlarla Birlikte Kullanıldığında Major Kanama Riskini Artırıyor mu?

Metin sürümü

SSRI’lar ve Antikoagülanlar: Artmış Kanama Riski

SSRI’ların ciddi advers etkileri arasında, GI kanama ve intrakraniyal hemoraji dahil olmak üzere major kanama riskinde artış yer almaktadır. SSRI’lar tek başına ve başka risk faktörleri bulunmaksızın kullanıldığında mutlak risk görece düşük kalmaktadır.

Peki hastanız aynı zamanda warfarin veya apiksaban ya da rivaroksaban gibi yeni nesil direkt oral antikoagülanlar (DOAK) kullanıyorsa durum ne olmaktadır? Yeni bir meta-analiz, tam da bu soruyu yanıtlamak amacıyla mevcut verileri bir araya getirmiştir: SSRI’ların antikoagülanlarla kombinasyonunda kanama riski ne ölçüde artmaktadır?

Meta-Analiz Anlamlı Bir Risk Ortaya Koyuyor

Araştırmacılar, SSRI’lar ve oral antikoagülanların eş zamanlı kullanımında major kanama riskini değerlendiren klinik çalışmaları ve gözlemsel araştırmaları sistematik olarak taradı. Major kanama şu şekilde tanımlandı:

• Hastaneye yatışı gerektiren kanama
• Transfüzyon gerektiren kanama
• Hemoglobinde en az 2 g/dL düşüş Randomize kontrollü çalışmaya rastlanamamış olsa da araştırmacılar 14 gözlemsel çalışma belirledi:
• 7 kohort çalışması
• 7 iç içe geçmiş vaka-kontrol çalışması Sonuç ölçütleri havuzlanamayan 6 çalışma dışlandıktan sonra, toplam 98.000 hastayı kapsayan 8 çalışma meta-analize dahil edildi.

Çalışma, oral antikoagülan tedaviye SSRI eklenmesiyle major kanama için 1,35’lik artmış bir hazard oranı (HR) saptadı. Bu yüksek risk, 1,14 ile 1,58 arasındaki güven aralığıyla istatistiksel olarak anlamlı bulundu.

Temel Kanama Risklerinin Bağlamda Değerlendirilmesi

Bunu bağlamına oturtmak için tek başına warfarin kullanan hastalardaki temel riski ele alalım:

• Yıllık major kanama insidansı: %2-5
• Yıllık fatal kanama insidansı: %0,5-1 Bu değişkenliğe katkıda bulunan başlıca faktörler şunlardır:
• İleri yaş
• Kadın cinsiyet
• Yetersiz antikoagülasyon kontrolü
• Kanama öyküsü
• Hepatik veya renal hastalık
• Eş zamanlı ilaç kullanımı

Direkt Oral Antikoagülanlarla Daha Yüksek Risk

Warfarin, nonvalvüler atriyal fibrilasyon ve venöz tromboembolizm gibi en yaygın endikasyonlarda rutin koagülasyon izlemi gerektirmeksizin benzer ya da daha iyi etkinlik sunan yeni nesil direkt oral antikoagülan ilaçlar tarafından büyük ölçüde yerini almıştır. Bu ilaçlar “direkt” olarak adlandırılır; zira apiksaban, edoksaban ve rivaroksaban doğrudan Xa pıhtılaşma faktörünü inhibe ederken dabigatran doğrudan trombini inhibe etmektedir. Major kanama riski, apiksaban, edoksaban ve düşük doz dabigatranla warfarine kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük olup yüksek doz dabigatran veya rivaroksaban ile warfarin arasında anlamlı bir fark gözlenmemektedir.

Direkt oral antikoagülan ilaçlar en yaygın endikasyonlarda tercih edilen seçenek haline geldiğinden, yazarlar SSRI’ların direkt oral antikoagülanlarla eş zamanlı kullanımında major kanama riskini belirlemek amacıyla ayrı bir ikincil analiz eklediler. Dört çalışmaya dayanan bu analizde, major kanama için havuzlanmış hazard oranı 1,47’ye yükseldi; güven aralığı biraz daha geniş olmakla birlikte yine de anlamlıydı: 1,03-2,10.

Çalışma Kısıtlamaları: Yaş ve Cinsiyet Riski Belirgin Biçimde Etkiliyor

Yazarlar, meta-analizlerine dahil ettikleri çalışmaların önemli bir kısıtlamasının, büyük çoğunluğunun yaşa göre stratifikasyon içermemesi olduğunu belirtiyor. Bunu yapan tek çalışmada raporlanan bulgular şu şekildedir:

• 75 yaş ve üzeri hastalar: Anlamlı ölçüde yüksek risk (HR 1,95)
• 75 yaş altı hastalar: Anlamlı risk artışı yok
• Kadınlar: Anlamlı ölçüde yüksek risk (HR 2,06)
• Erkekler: Anlamlı olmayan artış (HR 1,45) Bunun yanı sıra, dahil edilen 8 çalışmanın tamamının gözlemsel nitelikte olması, rezidüel karıştırıcı değişkenlerden kaynaklanan yanlılık riski doğurmaktadır. Yazarlar bu riski gidermek amacıyla her çalışmayı yeterli kontrol grupları ve diğer yanlılık kaynakları açısından değerlendirdi. Ciddi yanlılık riski taşıyan dört çalışma çıkarıldı ve yapılan ikincil analizde sonuçların primer analizle tutarlı olduğu bildirildi.

Gözlemsel bir çalışmada tüm olası karıştırıcı faktörleri önceden öngörmek son derece güçtür; antidepresan endikasyonu bulunan hastalarda major kanama riskini artıran öngörülemeyen klinik faktörlerin varlığı göz ardı edilemez.

Artmış Kanama Riskinin Mekanizması

Bana göre endikasyona bağlı karıştırıcı etkiye ilişkin en çarpıcı kanıt, antidepresan türüne göre stratifikasyon yapan çalışmadan gelmektedir. Bu çalışmada, oral antikoagülan tedaviye SSRI eklenmesiyle major kanama riskinin anlamlı biçimde arttığı, buna karşın trisiklik antidepresanların eklenmesiyle riskin nominal düzeyde azaldığı bulundu. Trisiklik antidepresan mı yoksa SSRI mı reçete edilmesi gerektiği kararında klinik faktörlere bağlı bir karıştırıcı etki hâlâ söz konusu olabilse de major kanama riskindeki bu farkın etki mekanizması farklılığından kaynaklandığı düşünülebilir.

SSRI’lar serotonin geri alımını özgül olarak inhibe ettiğinden, dolaşımdaki trombositlerdeki serotonini %80-90 oranında azaltmaktadır. Bu eksiklik, trombosit aktivasyonu sırasında kendini gösterir: daha az serotonin salınımı, azalmış trombosit agregasyonu ve uzamış kanama süresiyle sonuçlanır. Antiplatelet ilaçlar, antikoagülan kullanan hastalarda major kanama için bilinen bir risk faktörüdür. Major kanama riski antikoagülan ilaç reçetelemesindeki başlıca advers etki olduğundan, SSRI eklenmesiyle ortaya çıkan %35-47’lik ek risk artışı klinisyenler açısından önemli bir endişe kaynağıdır.

Klinik Çıkarımlar ve Öneriler

Peki bu bilgiyle ne yapmalıyız? Yazarlar, antikoagüle hastalarda antidepresan reçetelemeyi bırakmamızı söylemüyor. Ancak—özellikle başka kanama risk faktörleri olan hastalarda—dikkatli olmamız gerekmektedir:

• İleri yaş
• Karaciğer veya böbrek hastalığı
• Önceki major kanama öyküsü Bu durumlarda, serotonin taşıyıcısına daha düşük afinite gösteren antidepresanlar değerlendirilmelidir. Güncel bilgileri takip ederek ve risk-yarar dengesini titizlikle gözetirken hem antidepresan hem de antikoagülasyon gerektiren hastalarımıza en iyi bakımı sunabiliriz.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis

Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux

Background

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.

Objective

To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.

Methods

We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.

Results

The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).

Conclusion

Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.

Kaynak

Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.