02. SSRI’lar Antipsikotiklere Eklendiğinde Aritmi ve Ani Ölüm Riskini Artırır mı?

Metin sürümü

Antipsikotik ve SSRI Kombinasyonu: Artmış Kardiyak Risk?

Psikiyatrik ilaçlarla ilişkili ventriküler aritmi ve ani kardiyak ölüm riski söz konusu olduğunda, karşıt kanıtların varlığı oldukça belirgindir. Her ay neredeyse yeni bir çalışma yayımlanmakta; belirli bir ajan veya ajan sınıfının bu olumsuz kardiyak sonuçlarla ilişkili olup olmadığına dair farklı bulgular sunulmaktadır. Üstelik bu çalışmaların önemli bir kısmı, hangi ajanların en yüksek riski taşıdığı konusunda birbiriyle çelişmektedir.

Bu heterojen literatür, bireysel ajanların risk sınıflandırmasını neredeyse olanaksız kılmaktadır. Psikiyatrik ilaçlar arasında ventriküler aritmi ve ani kardiyak ölüm riski açısından yıllar içinde en tutarlı sinyaller antipsikotiklerden gelmektedir. Ancak bu literatür de oldukça heterojendir; bazı çalışmalar belirgin biçimde artmış risk bildirirken diğerleri minimal ya da hiç artış göstermemektedir.

Bir örnek vermek gerekirse, birkaç ay önce IV Haldol’ün benzer olayların riskini artırdığına ilişkin yaygın kanıyı sorgulayan bir çalışmayı incelemiştik. Antidepresanlar, özellikle de SSRI’lar, çok daha tartışmalı bir tablo ortaya koymaktadır. Bu yazıda, belirli bir ilaç sınıfının —ya da bu örnekte iki sınıfın kombinasyonunun— ciddi olumsuz kardiyak sonuçlarla ilişkili olup olmadığı sorusunu yanıtlamaya çalışan en güncel çalışmayı ele alacağız.

İki Ülkeli Sigorta Talep Verisi Kohortu

İncelediğimiz çalışma yakın zamanda JAMA Network Open’da yayımlandı. Hem Amerika Birleşik Devletleri hem de Tayvan’dan sigorta talep verilerini kullanan bir kohort çalışmasıdır. Bu nedenle, hastalıklar ve sonuçlar için doğru tanı ve faturalandırma kodlarına dayanan talep verilerine özgü kısıtlamaları beraberinde taşımaktadır.

Çalışmaya yetişkinler dahil edildi; dahil edilme kriteri, son bir yılda SSRI reçetesi bulunmaksızın bir antipsikotik başlanmış olmasıydı. Dahil edilen bireyler, ardından gelen bir yıl boyunca SSRI başlanıp başlanmadığı açısından izlendi.

Yöntemlerin ayrıntılarına fazla girmeyeceğim; ancak yazarlar, gözlemsel çalışmalarda önemli bir karıştırıcı olan ölümsüz zaman yanlılığını azaltmak amacıyla ardışık hedef deneme emülasyonu olarak adlandırılan bir yöntem kullandı. Özetle, bu çalışma tasarımı kullanılmasaydı ve SSRI başlananlar ile başlanmayanlar doğrudan karşılaştırılsaydı, SSRI’ların koruyucu bir etki gösterdiği yönünde bir yanlılık oluşurdu.

Farklı Kohortlarda SSRI Başlayan Hastalar

Çalışma döneminde antipsikotik başlanan bireylerin yaklaşık %15 ile %17’si bir yıl içinde SSRI başladı. Bu oran, ABD’de 53.000, Tayvan’da ise yaklaşık 25.000 kişiye karşılık geliyordu. Dahil edilen hastaların ortalama yaşı ABD’de 47, Tayvan’da 51 idi; dolayısıyla bu görece genç bir popülasyondu.

Dikkat çekici biçimde, Tayvan kohortundaki hastaların %51’ine depresyon tanısı konulmuşken ABD’de bu oran yalnızca %15 idi. Yazarlar, Tayvan’da geri ödemenin ilaç için onaylı endikasyonun belgelenmesiyle daha sıkı bağlantılı olduğuna dikkat çekerek bu durumu kısmen açıklamaktadır. ABD’deki düşük depresyon kodu oranlarının eksik kodlamayı yansıttığı ima edilmekle birlikte, benim görüşüme göre bu durum aynı zamanda endikasyon dışı kullanımın daha yaygın olmasını da yansıtıyor olabilir.

Bunu özellikle vurguluyorum; çünkü antipsikotik ve SSRI kombinasyonunun diğer %85 Amerikalıdaki psikiyatrik endikasyonlarını merak ediyorum. Örneğin insomni veya anksiyete gibi bazı alternatif endikasyonların kendine özgü olumsuz kardiyak sonuç risklerini beraberinde getirebileceği düşünülebilir.

SSRI’lar Aritmi Riskini Artırdı

Çalışmanın temel bulgusu şudur: Antipsikotik başlanmasının ardından bir yıl içinde SSRI reçete edilmesi, yalnızca antipsikotik reçete edilip ilk yıl içinde SSRI başlanmayan bireylerle karşılaştırıldığında, ABD’de ventriküler aritmi veya ani kardiyak ölüm riskini %50, Tayvan’da ise %200’den fazla artırdı.

Çalışmada yüksek riskli antidepresan olarak değerlendirilen sitalopram ve essitalopram özelinde bakıldığında, düzeltilmiş hazard oranı ABD’de 2,20, Tayvan’da ise 2,84 idi.

Dikkat çekici bir diğer bulgu, ABD sonuçlarının ağırlıklı olarak sitalopram ve essitalopramdan kaynaklanmasıdır. Tayvan’da ise çalışmada koşullu riskli ajan olarak sınıflandırılan diğer SSRI’lar aslında olumsuz kardiyak sonuçlarla daha güçlü bir ilişki gösterdi ve bu ilişkinin büyük ölçüde sertralin tarafından sürüklendiği görüldü. Bu noktaya geri döneceğiz. Her iki ülkede de 65 yaş altındaki hastaların SSRI’ların kardiyak etkisine karşı daha savunmasız olduğu gözükmektedir.

SSRI’lar TCA’lardan Daha Düşük Risk Taşıdı

Yazarlar aynı zamanda trisiklik antidepresanlar (TCA) ve SNRI’ları kontrol grubu olarak kullanarak analizler yaptı; bir negatif kontrol sonucu olarak da karditi inceledi. Karditis, bu ilaçlarla ilişkili beklenmedik bir sonuç olduğundan bilinçli biçimde negatif kontrol olarak seçildi.

• ABD’de TCA kullanımı, SSRI’lara kıyasla daha yüksek riskle ilişkiliydi.
• SNRI’lara ait risk tahmini yetersiz hassasiyete sahipti.
• Beklentiye uygun olarak antipsikotik ve SSRI kullanımının karditis riskinde artışla ilişkili olmadığı gösterildi.

Dikkate Alınması Gereken Temel Kısıtlamalar

Pratik çıkarımlara geçmeden önce çalışmanın bazı önemli kısıtlamalarını ele alalım.

Birincisi, ventriküler aritmi veya ani kardiyak ölüm genel oranları tüm alt gruplarda son derece düşüktü; %0,1 ile %0,2 arasında seyretti. Nitekim SSRI başlanan hastalarda toplam olay sayısı 100’ün altında kaldı; bu durum tahmin hassasiyetini ciddi biçimde kısıtlamakta ve bu denli nadir sonuçları değerlendiren çalışmaların genel bir zorluğunu yansıtmaktadır.

İkincisi, sigorta talep verileri ani kardiyak ölümün tanımlanmasında güvenilmez bir yöntem olarak bilinmektedir; pek çok vaka atlanmakta, diğerleri ise büyük olasılıkla yanlış sınıflandırılmaktadır.

Üçüncüsü, ABD grubundaki hazard oranı yalnızca sınırda anlamlılığa ulaştı ve ABD grubuna yönelik ayrı bir niyet-to-treat analizi anlamsız sonuç verdi. Her iki durum da bu sonuçların ihtiyatla yorumlanması gerektiğine işaret etmektedir.

Dördüncüsü, yazarlar çeşitli yanlılık türlerini kontrol etmeye çalışmış olsa da, endikasyona bağlı karıştırıcılık dahil ciddi bir karıştırıcı potansiyeli söz konusudur. Tek başına antipsikotik reçete edilen hastalar, tanım gereği hem antipsikotik hem SSRI reçete edilenlerden farklıdır. İkinci grupta psikiyatrik hastalığın daha ağır seyretmesi kuvvetle muhtemeldir; bu da daha önce değinildiği üzere bağımsız olarak ek risk taşıyor olabilir.

Son olarak, talep verilerine olan bağımlılık nedeniyle; diğer kardiyak risk faktörleri ve hatta SSRI başlandığı sırada hastaların antipsikotiği kullanmayı sürdürüp sürdürmediği dahil, bu hastalar hakkında pek çok önemli bilgiden yoksun kalmaktayız.

Polifarmasi ve Kümülatif Risk

Peki bu çalışmayı pratiğimize nasıl yansıtmalıyız? Benim için en temel çıkarım, reçete ettiğimiz ilaçların gerçek kardiyak riski konusundaki belirsizliğimizin hâlâ oldukça yüksek olduğudur; QTc aralığını uzatma eğilimleri gibi konularda daha ayrıntılı veriler elde ettiğimiz dönemde bile bu belirsizlik sürmektedir.

Bu çalışma, benim açımdan polifarmasinin olumsuz sonuç riskini artırdığına dair önemli bir hatırlatıcı işlevi görüyor. Kardiyak sonuçlar özelindeki çalışmalar bu konuda da karışık sonuçlar verse de pek çoğu, aynı sınıftan ya da farklı sınıflardan birden fazla psikiyatrik ilacın birlikte kullanıldığında artmış bir risk göstermektedir. Hem farmakokinetik hem de farmakodinamik etkiler açısından değerlendirildiğinde bu bulgu belli bir mantık taşımaktadır.

Reçete eden hekimler için bu çalışma; hastanın tedavi rejimine ilaç eklenirken olası ilaç–ilaç etkileşimlerinin sorgulanmasının ve birden fazla ajanın QTc aralığı gibi parametreler üzerindeki kümülatif etkisinin göz önünde bulundurulmasının önemini bir kez daha vurgulamaktadır.

Sitalopram En Yüksek Riski Gösterdi

Genel olarak bu çalışmanın, hangi ajanların ya da sınıfların olumsuz kardiyak sonuçlar açısından en yüksek riski taşıdığına dair kanaatimi ya da pratiğimi önemli ölçüde değiştirdiğini söyleyemem. SSRI’ları bu bağlamda görece güvenli saymaya devam ediyorum. Nitekim bu çalışmada da beklendiği gibi TCA’lara kıyasla daha düşük risk taşıdıkları gösterilmiştir; SNRI’larla karşılaştırma ise o gruptaki düşük vaka sayısı nedeniyle yeterince sağlıklı biçimde yapılamamıştır.

Bireysel ajanlar söz konusu olduğunda, sitalopramı hâlâ en riskli ajan olarak değerlendiriyorum. Bu çalışmada sitalopram essitalopramla birlikte ele alınmış, ki bu durum essitalopram açısından haksız bir sınıflandırma olduğunu düşünüyorum; ve bu iki ajanla ilişkili risk, en azından ABD kohortunda diğer SSRI’lara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Bu sonuç şaşırtıcı değildir.

En tuhaf bulgu ise sertralin ile ilişkilendirilen artmış riskin Tayvan kohortunu sürükliyor olmasıdır. Bana göre bu büyük olasılıkla bir tür rastlantısal bulgudur. Sertralinle yürütülen diğer tüm çalışmalarla çelişmektedir; sertralin, bu çalışmaların genelinde tutarlı biçimde güvenli bulunmuş ve kardiyak hasta popülasyonlarında en kapsamlı araştırılan antidepresan olma özelliğini korumuştur.

Pratik Çıkarım: Seçimleri Kardiyak Riske Göre Kişiselleştirme

Peki karşınızdaki hasta, psikotik özellikli majör depresyon nedeniyle hem SSRI hem antipsikotiğe ihtiyaç duyuyorsa ne yapmalısınız? Hastanın genel kardiyak risk faktörlerini değerlendirin.

Birden fazla risk faktörü varsa, daha iyi araştırılmış ve daha tutarlı güvenlik verilerine sahip bir SSRI kullanmayı düşünün. Yeni ajanın eklenmesinin ardından, kararlı durum sağlandığında bazal ve izlem EKG’si çekmenin uygun olup olmayacağını değerlendirin. Ayrıca tedavi edilmemiş ya da yetersiz tedavi edilmiş psikotik özellikli majör depresyonun da kendine özgü kardiyak riskler taşıdığını göz ardı etmeyin.

Öte yandan, hafif insomni ve anksiyetesi olan ancak ventriküler aritmi öyküsü bulunan ve ICD implante edilmiş hastayı da ele alın. Antipsikotik ve SSRI ile kombinasyon tedavisine kıyasla daha güvenli alternatiflerin bulunup bulunmadığını sorgulayın. Sedatif-hipnotiklerin büyük çoğunluğu gibi ventriküler aritmi riski taşımayan ilaçları ya da bilişsel davranışçı terapiyi (BDT) değerlendirin.

Sonuç: Nadir Kardiyak Riskleri Abartmayın

Sonuç olarak, bu olayların ne denli nadir olduğu düşünüldüğünde, ilaçlarımızın potansiyel kardiyak etkilerine aşırı odaklandığımız kaygısını taşıyorum. SSRI’lara ilişkin bu tür çalışmalar arttıkça en büyük endişem şu: Bir alanı olarak, pek çok ilaç sınıfıyla defalarca yaptığımız şeyi yeniden yapacağız — tek bir potansiyel yan etkiye aşırı odaklanıp bu ilaçların hastalarımıza sağlayabileceği büyük terapötik yararı göz ardı edeceğiz. Aynısı MAOI’larla yaşandı, TCA’larla yaşandı, lityumla yaşandı, birinci kuşak antipsikotiklerle yaşandı ve şu an benzodiazepinlerle yaşanmaktadır.

Gerçekten yararlanabilecek hastalarda, kardiyak riski artırabileceklerine ilişkin zayıf sinyaller gerekçesiyle SSRI’lardan kaçınmaya başlarsak, bebeği banyo suyuyla birlikte dökmek gibi bir hataya düşeriz. Ortalama hasta için bu risk klinik açıdan anlamlı olma ihtimali düşüktür. Ve kardiyoloji meslektaşlarıma sık sık hatırlatmak zorunda kaldığım gibi, depresyon da ölümcül bir hastalık olabilir.

Bununla birlikte, sağduyu çoğunlukla en iyi rehberdir. Risk-yarar ya da risk-risk analizinizi dikkatlice yapın; hem psikiyatrik hem de tıbbi bir perspektifle yaklaşın. Gerçekten artmış kardiyak riski olan hastalarda daha güvenli alternatiflerin neler olabileceğini değerlendirin.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use

Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD

Importance

Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.

Objective

To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.

Design, Setting, and Participants

This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.

Exposures

SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.

Main Outcomes and Measures

The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.

Results

Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.

Conclusions and Relevance

In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.

Kaynak

Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.