01. Gebelikte Antidepresanlar Otizm ve DEHB Riskini Artırır mı?

Metin sürümü

Gebelikte Antidepresanlar ve Yavru Nörogelişimi

Kadınların beşte birine kadarı perinatal dönemde duygudurum ve anksiyete bozukluğu yaşamaktadır. Hastalar zaman zaman muayehaneye, haber makaleleri, blog yazıları, sosyal medya videoları ve hatta ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) gebelik sırasında antidepresan kullanımı ile çocuklardaki nörogelişimsel bozukluklar arasındaki olası ilişkiye dair kaygıları gündeme getirdiği panel tartışmalarını görmüş olarak gelmektedir.

Peki prenatal antidepresan maruziyeti çocuklarda otizm spektrum bozukluğu (OSB), dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) veya diğer nörogelişimsel sonuçlar açısından riski gerçekten artırmakta mıdır? Bir hasta elinizde artmış risk olduğunu öne süren bir makaleyle geldiğinde, yanıtınızın ardındaki bilimsel temeli tartışmaya ne kadar hazır hissediyorsunuz?

Bu ay Lancet Psychiatry’de yayımlanan bir çalışma tam da bu sorularla yüzleşmektedir. Otuz yedi çalışmayı ve 25 milyonu aşkın gebeliği kapsayan kapsamlı bir sistematik derleme ve meta-analiz aracılığıyla yazarlar birikmiş kanıtları değerlendirmiş ve bir sonuca ulaşmıştır.

Sistematik Derleme 37 Çalışmayı Bir Araya Getirdi

Yazarlar, prenatal antidepresan maruziyeti ile infant nörogelişimsel bozuklukları arasında bildirilen ilişkilere yönelik kanıtları sentezlemek ve netleştirmek amacıyla çalışmaya girişmiştir. 2025 baharına kadar tüm başlıca veri tabanlarını tarayarak sonuçta 37 ilgili çalışmayı belirlemiştir.

Araştırılan unsurlar:

• Çalışma türleri: tüm kohort ve vaka-kontrol çalışmaları
• Maruziyet: gebelik öncesinde veya süresince antidepresan kullanan anneler ya da babalar
• Sonuç: yavru nörogelişimsel tanıları

Bu çalışmaların büyük çoğunluğu, çeşitli dozlar ve gestasyonel zaman dilimlerinde seçici serotonin geri alım inhibitörlerini (SSRI) tek tek ya da bir sınıf olarak değerlendirmiş; çalışmalar bir arada yarım milyonu aşkın maruziyeti kapsamıştır.

Analiz iki katmanda gerçekleştirilmiştir:

• Birincil analiz: herhangi bir fetal antidepresan maruziyeti ile herhangi bir nörogelişimsel bozukluk sonucu arasındaki genel ilişkiyi sınamak üzere, literatürün istatistiksel gücünden yararlanmak amacıyla çalışmalar arasındaki bulguları bir araya getiren bir meta-analiz.
• Alt analizler: belirli antidepresan ajan ve sınıfları ile OSB, DEHB ve entelektüel yetersizlikler ile motor bozukluklar gibi daha az çalışılmış sonuçlar dahil belirli nörogelişimsel bozukluklar arasındaki olası ilişkiler.

İlişkiler Karıştırıcı Faktör Düzeltmesinin Ardından Zayıfladı

Karıştırıcı faktörler göz önünde bulundurulmadan yapılan analizlerde yazarların ilk bulguları, daha önce bildirilen sonuçları doğrular nitelikteydi. Gebelik süresince maternal antidepresan kullanımı aşağıdaki durumlarda mütevazı düzeyde artmış riskle ilişkiliydi:

• Bir bütün olarak nörogelişimsel bozukluklar
• DEHB
• OSB

Bununla birlikte, kanıt kalitesi çok düşük olarak derecelendirilmiştir. Bu ilişkiler tutarlı bir doz-bağımlılık örüntüsü göstermemiş; dikkat çekici biçimde, gebelik öncesi antidepresan kullanımı da yavru DEHB ve OSB tanılarıyla anlamlı düzeyde ilişkili bulunmuştur.

Yazarlar analizlerini karıştırıcı faktörü dikkate alan daha yüksek kaliteli çalışma tasarımlarıyla kısıtladıklarında ise antidepresan kullanımı ile nörogelişimsel sonuçlar arasındaki gözlemlenen ilişkilerin neredeyse tamamı istatistiksel anlamlılığını ya da klinik önemini yitirmiştir.

Hastalara Kanıt Çalışma Tasarımlarını Açıklamak

Araştırmanın klinik önerilerimi nasıl şekillendirdiğini hastalarımla paylaşırken belirli çalışma tasarımlarına neden daha fazla değer verdiğimi ve bu tasarımların sade bir dille gerçekte neyi test ettiğini açıklamak için zaman ayırmayı seviyorum. Özellikle bulduğu literatürü getirip paylaşan ve endişe duyan hastalar bu yaklaşımı gerçekten takdirle karşılıyor; vurgulamaya çalıştığım başlıca noktalar şunlar.

Öncelikle, genetiğin nörogelişimsel bozukluk riskinde rol oynadığını biliyoruz; bu nedenle en iyi çalışma tasarımları bu değişkeni dikkate almaktadır. Sıklıkla aktardığım iki örnek:

• Kardeş eşleştirmesi tasarımları: kardeşlerden biri gebelik süresince ilaca maruz kalırken diğerinin kalmadığı durumlarda sonuçları karşılaştırır. Genetik risk kardeş çiftleri içinde benzer olacağından, ilaç gerçekten risk katıyor olsaydı maruz kalan kardeşler arasında daha fazla vaka görülmesini bekleriz.
• Sürdürme-kesme karşılaştırması tasarımları: gebelik süresince ilaç kullanan annelerin infantlarını, konsepsiyon öncesinde ilacı bırakan annelerin infantlarıyla karşılaştırır. Bu tasarımlar, bir sonucun daha çok ilaca mı yoksa maternal genetik ve çevrenin diğer unsurlarına mı bağlanabileceğini netleştirmeye yardımcı olur. İlaç risk katıyor olsaydı, gebe kalmadan önce ilacı bırakan kadınlar arasında daha az vaka görülmesini bekleriz.

Bu tartışma, hasta ile birlikte stabil bir ilacın kesilmesinin veya değiştirilmesinin maternal ruh sağlığına bilinen risklerini fetal maruziyetin potansiyel riskleriyle ortaklaşa tartıştığımız risk-risk görüşmeme doğrudan zemin hazırlıyor. Bilimsel verileri somut tıbbi kararla, örneğin gebelik süresince antidepresanın sürdürülüp sürdürülmeyeceği kararıyla ilişkilendirmeye özen gösteriyorum.

Bu çalışmaya dayandığımızda, daha önce bildirilen ilişkiler gebelik öncesi antidepresan kullanımında da mevcuttu ve antidepresanı konsepsiyon öncesinde bırakmak infant nörogelişimsel sonuçlarında herhangi bir farklılık yaratmadı. Dolayısıyla veriler, teorik bir riski azaltmak amacıyla ilacın kesilmesini desteklememektedir. Bu şekilde konuşmayı hastanın klinik durumu açısından en ilgili olana, yani sorunun bir ilacı sürdürmek mi yoksa yeni bir ilaç başlamak mı olduğuna göre kişiselleştirebilirsiniz.

Trisiklikler Farklı Bir Değerlendirmeyi Gerektiriyor

Bu çalışmaya dayanarak, amitriptilin ve nortriptilin gibi trisiklik antidepresan (TCA) kullanan hastalarla yürüttüğüm risk-risk görüşmesini farklı biçimde kurguladım. Öne çıkardığım iki nokta şu:

• Bu özgül ajanlara ilişkin veriler, daha yaygın kullanılan ve çalışılan SSRI’lar ve serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) için olanlar kadar güven verici değildir; karıştırıcı faktörü giderme girişimlerinden sonra bile bir miktar risk sinyali varlığını sürdürmüştür.
• Kanıt tabanının bu konuda kaygıya yol açmasının kısmen nedeni, TCA maruziyetine ilişkin mevcut çalışma sayısının azlığıdır.

TCA’lar tipik olarak birinci basamak antidepresan olarak kullanılmadığından, SSRI gibi alternatif tedavi stratejilerinin daha önce denenmiş olması kuvvetle muhtemeldir; risk-risk görüşmesi, alternatif stratejilerin maternal ötimiye zarar verme riskinin olduğu sonucuna yine de varabilir.

Paternal Kullanım Karıştırıcı Faktöre İşaret Ediyor

Yazarlar ilgi çekici biçimde, paternal antidepresan kullanımı ile infant nörogelişimsel sonuçları arasındaki ilişkiyi de incelemiştir. Düzeltilmemiş analizlerde, gebelik süresince babalar tarafından yapılan antidepresan kullanımı benzer biçimde yavru DEHB ve OSB ile ilişkili bulunmuştur. Ancak, kardeş eşleştirmesi tasarımları veya konsepsiyon öncesinde ilacı bırakan babalarla karşılaştırmalar gibi yaklaşımlar aracılığıyla karıştırıcı faktörü gidermek için yeterli literatür mevcut değildi.

Yazarların kavramlaştırdığı biçimiyle bu paternal bulgu, maternal antidepresan kullanımı ile çocuk nörogelişimi arasındaki ilişkiyi açıklayabilecek genetik ve çevresel faktörler için ek bir kanıt niteliği taşımaktadır. Büyük olasılıkla durum tam da budur. Ancak, gebelik süresince ve özellikle konsepsiyon dönemindeki paternal psikotropik maruziyetin etkisine ilişkin hipotezleri sınayan araştırmalar arttıkça, psikiyatristler aile planlaması düşünen erkek hastalardan da benzer sorular ve konsültasyon talepleri almaya başlayacaktır.

Dikkat çekici biçimde, 2024 yılında Avrupa İlaç Ajansı’nın Farmakovijilans Risk Değerlendirme Komitesi, yavru nörogelişimsel bozukluklar açısından potansiyel artmış risk gerekçesiyle valproat kullanan erkekler için ihtiyat kararı almıştır. İskandinav nüfus temelli bir çalışmada bildirilen bu sinyal, paternal valproat kullanımı ile OSB arasında herhangi bir ilişki saptamayan; bunun yerine valproat kullanım endikasyonu ile OSB arasında son derece anlamlı bir genetik örtüşme bulan diğer çalışmalar tarafından takip edilmiştir.

Paternal psikotropik kullanımı çevresindeki klinik görüşmeler ve bilimsel bulgular büyük ölçüde maternal kullanıma ilişkin olanları yansıtmaktadır: ebeveyn olma sürecinde ötiminin korunmasının hasta ve aile birimi için bilinen yararları mevcuttur ve mevcut çalışmalar yavru açısından artmış risk için zorlayıcı kanıt sunmamaktadır. Paternal bulgular başlangıçta annelere güvence vermek amacıyla tasarlanmış olsa da, yayımlanmış veriler daha az olmasına karşın bildirilen ilişkilerin büyük olasılıkla karıştırıcı faktörlerle açıklanabileceğini annelere ilişkin çalışmalardan edinilen anlayışımıza dayanarak babaları da rahatlatmak durumunda kalacağımız eşit derecede olasıdır.

Sonuç

Benim açımdan bu çalışmanın temel çıkarımı, kanıtların prenatal antidepresan kullanımı ile maruz kalan yavrunun nörogelişimsel bozuklukları arasında nedensel bir ilişkiyi desteklemediğidir. Paylaşılan ailevi ve çevresel faktörler göz önünde bulundurulduğunda, daha az titiz biçimde tasarlanmış bireysel çalışmalardan bildirilen önceki kaygılar ortadan kalkmaktadır.

Bir antidepresan bir hasta için başka nedenlerle endike ise, mevcut kanıtlar infant nörogelişimine ilişkin kaygıyla ilacın kesilmesini veya dozunun azaltılmasını desteklememektedir.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis

Joe Kwun Nam Chan, PhD; Alan Hung Fai Zhong, MBBS; Jacko Yat Hei Lam; Corine Sau Man Wong, PhD; Marco Solmi, PhD; Prof Christoph U Correll, MD & Prof Wing Chung Chang, MD.

Background

The potential risk of neurodevelopmental disorders following prenatal antidepressant exposure is concerning. Meta-analyses conducted in the past decade have had small study numbers and insufficient assessment of confounding by treatment indication. We aimed to synthesise risk of neurodevelopmental disorders, including ADHD and autism spectrum disorder (ASD), with antidepressant exposure before or during pregnancy in mothers and fathers, accounting for antidepressant classes, agents, dose, and confounding.

Methods

In this systematic review and meta-analysis, we searched Embase, MEDLINE, PsycINFO, and Web of Science from database inception to May 14, 2025, for studies that included mothers or fathers with antidepressant use before or during the pregnancy period and that reported data on neurodevelopmental disorders. Relative risks (RRs) were pooled using random-effect meta-analyses. We assessed publication bias, subgroup analyses, and quality assessment (Newcastle-Ottawa scale). No people with relevant lived experience were involved in the research and writing process. Only two studies reported ethnicity data. This study is registered with PROSPERO (CRD420251052595).

Findings

We identified 37 studies involving 648 626 antidepressant-exposed and 24 967 806 unexposed pregnancies (weighted average mean age 28·8 years, range 28·5-32·3). Prenatal antidepressant use was associated with a modestly increased risk of neurodevelopmental disorders in offspring (RR 1·13, 95% CI 1·08-1·18; k=2; I 2 =64·9%; p=0·051), including ADHD (1·35, 1·24-1·47; k=14; I 2 =90·2%; p<0·0001) and ASD (1·69, 1·24-2·30; k=25; I 2 =98·1%; p<0·0001), but not intellectual disabilities, motor disorders, or speech and language disorders. No significant difference in ASD risk was found between high-dose and low-dose exposure, and paternal antidepressant use around conception was not linked to ASD. Both SSRI and non-SSRI antidepressants exhibited increased risk for ADHD (SSRI 1·35, 1·20-1·51; k=11; I 2 =87·3%; p<0·0001; non-SSRI 1·41, 1·33-1·50; k=3; I 2 =0%; p=0·35) and ASD (SSRI 1·52, 1·39-1·65; k=21; I 2 =55·6%; p<0·0001; non-SSRI 1·19, 1·03-1·45; k=4; I 2 =0%; p=0·38). Notably, similar associations were found for pre-conception exposure. Observed associations were attenuated or became non-significant in sensitivity analyses accounting for confounding factors, such as maternal mental disorders, familial or genetic influences, and misclassification. Paternal antidepressant use during pregnancy served as a negative control and was associated with increased ADHD risk (1·46, 1·38-1·56; k=2; I 2 =25·3%; p=0·24) and ASD risk (1·28, 1·16-1·40; k=6; I 2 =35·0%; p=0·20). When confounding by indication was minimised, only amitriptyline and nortriptyline were associated with increased risk of ADHD (amitriptyline 1·74, 1·00-3·03) or ASD (amitriptyline and nortriptyline 2·02, 1·32-3·10), whereas no significant associations were found for specific SSRIs or SNRIs. The certainty of evidence

was low to very low.

Interpretation

This systematic review and meta-analysis indicated a small association between antidepressants and ADHD or ASD, which was attenuated or became non-significant after adjusting for confounding factors. Antidepressant treatment should be continued for pregnant women with moderate-to-severe depression. Optimising both maternal and paternal mental health is essential for the child’s long-term neurodevelopment.

Funding

None.

Kaynak

Chan, J.; Zhong, A.; Lam, J.; Wong, C.; Solmi, M.; Correll, C. et al. (2026). Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry; 13(6):472-484.