Şizofreni Tedavisinde GLP-1'ler: Metabolik Yönetim için Semaglutid Reçete Etmeli miyiz?

Metin sürümü

Şizofreni Hastalarında Semaglutid ve Erken Evre Metabolik Bozukluklar

Bu Quick Take’de şizofreni tanılı hastalarda metabolik bozukluklar için yürütülen bir GLP-1 agonisti klinik çalışmasını ele alacağım. Özellikle glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) agonisti semagutidin üzerinde duracağım.

GLP-1 agonistleri, Amerika Birleşik Devletleri’nde pek çok ünlünün kilo vermek için kullandığı Wegovy veya Zepbound gibi marka adlarıyla bilinen kilo kaybı ilaçlarıdır. Şizofreni tanılı hastalarınızın önemli bir bölümünün fazla kilolu olduğu düşünüldüğünde, erken benimseyenlerden biriyseniz ya da bu konuyu ciddi biçimde değerlendiriyorsanız, hastalarınızda kilo artışını yönetmek için halihazırda bir GLP-1 agonisti kullanıyor olabileceğinizi tahmin ediyorum. Bu nedenle söz konusu klinik çalışma, bilmeniz gereken önemli bir çalışmadır.

DSÖ Obesiteyi Kronik Hastalık Olarak Yeniden Tanımlıyor

Çalışmanın ayrıntılarına geçmeden önce şunu belirtmek gerekir: Bu makale, Dünya Sağlık Örgütü’nün tarihinde ilk kez bir obezite kılavuzu yayımlaması nedeniyle özellikle güncel ve önemlidir. Bu kılavuz, obesiteyi hipertansiyon gibi diğer kronik hastalıklar gibi yönetilmesi gereken karmaşık, nüks eden ve kronik bir hastalık olarak tanımlamakta; uzun süreli ilaç kullanımını da kapsayan bir yaklaşımı savunmaktadır.

Hipertansiyon tedavisinde olduğu gibi, yalnızca süreli değil gerektiğinde yaşam boyu devam eden ilaç kullanımını kabul etmekteyiz. Elbette antihipertansifler gibi, obezite ilaçları da yaşam tarzı değişiklikleriyle birleştirildiğinde en yüksek etkinliğe ulaşmaktadır. Dolayısıyla GLP-1 agonistleri tek başlarına sihirli bir çözüm değildir; kapsamlı bir tedavi yaklaşımının parçası olmak zorundadırlar.

Çalışma Tasarımı ve Metodoloji

Şimdi olanzapin veya klozapin kullanan şizofreni hastalarında eklenti tedavi olarak semaglutidi değerlendiren klinik çalışmaya geçelim. Bu çalışma, Aralık 2025’te JAMA Psychiatry’de ilk yazar Marie Sass ile yayımlandı. Çalışma, Danimarka’da üç klinik merkezde yürütülen çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmaydı.

Çalışmaya dahil edilecek hastalar; şizofreni spektrum bozukluğuna sahip olmalı ve ya diyabet tanısı almış ya da eşik değer olarak hemoglobin A1c %5,4 ile tanımlanan erken evre glisemik disregülasyon bulguları taşımalıydı. Bu eşik, diyabet kılavuzlarında normal üst sınır olarak bildiğiniz %5,7’nin biraz altındadır. Ancak yazarlar, metabolik riskin %5,4’ün üzerinde hızlandığını ikna edici biçimde ortaya koymuş; dolayısıyla bu daha düşük değerin önleme açısından daha uygun bir hedef olduğunu göstermişlerdir.

Çalışmada ayrıca kronikleşme sorununu önlemek amacıyla antipsikotik tedavisinin beş yıldan kısa sürmesi ve önemli olarak, metabolik açıdan yüksek riskli iki antipsikotikten biri olan olanzapin ya da klozapin ile tedavi edilmiş olma koşulu aranıyordu.

Çalışmanın temel parametreleri:

Süre: 26 hafta
Müdahale: Her ay 1 mg subkutan semaglutid (düşük bir doz olarak tanıyabileceğiniz bir uygulama)
Birincil sonlanım noktası: Başlangıçtan 26. haftaya kadar hemoglobin A1c’deki değişim
İkincil sonlanım noktaları: Çok sayıda metabolik ve psikiyatrik değişken

Sonuçlar ve Klinik Çıktılar

Çalışmaya çoğunluğu beyaz, erkeklerden fazla kadın ve ortalama yaşı 35 olan 73 hasta randomize edildi. Ortalama VKİ yaklaşık 36 olup hastaların büyük bölümünü obezite kategorisine yerleştirmekteydi; hastaların klozapin veya olanzapin ile ortalama tedavi süresi yalnızca bir yıldı.

Sevindirici olan, müdahalenin işe yaramış olmasıdır. Semaglutid alan hastalar, plaseboya kıyasla %0,25 daha düşük hemoglobin A1c değeri sergiledi. Bu sonuç, tedavi gören grubun yaklaşık %50’sini %5,4 eşiğinin altındaki metabolik düşük risk kategorisine taşıdı.

Sonuçları daha somut kılan bir rakam şudur:

Müdahale grubu 8,7 kg (19 pound) kilo kaybetti.
Plasebo grubu ise büyük ölçüde stabil kaldı.
Lipid belirteçleri veya kan basıncı açısından iki grup arasında fark saptanmadı; bu durum büyük olasılıkla çalışma süresinin kısa olmasına ve grubun kronik hasta profilinde bulunmamasına bağlıdır. Psikopatoloji açısından da anlamlı bir fark gözlemlenmedi; bu olumlu bir bulgudur. İlginç biçimde, Fagerström ölçeği ile ölçülen nikotin bağımlılığında azalma saptandı; bu son derece değerli bir sonuçtur. Konstipasyon da dahil olmak üzere gastrointestinal şikayetler en sık karşılaşılan sorun olmakla birlikte yalnızca tedavi grubuyla sınırlı kalmadı.

Ağır Ruhsal Hastalıklar için Klinik Çıkarımlar

Bu çalışma önemlidir; zira GLP-1 agonistlerinin ağır ruhsal hastalığı olan hastalarda da etkinlik gösterdiğini kanıtlamaktadır. Bunu öngörmek o kadar da kolay değildi: Antipsikotiğin eklenen GLP-1 agonistinin etkinliğini fizyolojik olarak engelleyebileceği endişesi mevcuttu; ancak bu endişenin yersiz olduğu ortaya çıktı. Ayrıca yalnızca şizofreni tanılı herhangi bir hastanın değil, uzun vadeli morbidite ve mortaliteyi azaltmak adına tıbbi yönetimin özellikle kritik olduğu yüksek riskli bir grubun seçilmesi de takdire değer bir yaklaşımdır.

Kilo kaybı tek başına bile son derece önemlidir; zira kilo artışı, antipsikotik tedaviyi bırakmanın ya da denememenin önde gelen nedenlerinden biridir. GLP-1 agonistinin erken kullanımı, kilo artışını hafifletip önleyerek tedaviye uyumu artırabilir; örneğin hemoglobin A1c, kan basıncı veya kolesterol gibi diğer belirteçlerde belirgin değişiklik olmasa bile klozapin kullanımını kolaylaştırabilir.

GLP-1 agonistlerinin yalnızca yiyecek ve tokluk duygusuyla sınırlı kalmaksızın merkezi ödül devresini etkilediği düşünüldüğünde, bağımlılıkların yönetiminde de yeni bir yaklaşım haline gelebileceğini umuyorum. Nitekim bu çalışmada da nikotin bağımlılığı ölçümünde bu etki gözlemlenmiştir. Alkolizm açısından bir ölçüm yapılmamıştır; ancak bu grup klinik olarak bağımlı bireylerden oluşmuyordu.

Pratik Kullanım ve Gelecekteki Yönelimler

Bu, elbette hikayenin sonu değil; ancak başlangıcın sonudur. Artık bu ilaçları kullanıp kullanmamamız gerektiğini değil, nasıl kullanacağımızı bulmaya geçebiliriz. Hastanın tedavi ekibinde kimler yer almalı? Psikiyatrist ne kadar yapabilir? Birinci basamak hekimi veya endokrinolog nerede devreye girmeli?

Erişim eşitliği meselesi de büyük bir sorun olmaya devam etmektedir; ancak GLP-1 agonistlerinin fiyatının zamanla düşeceğini ve oral tablet formlarının da gündeme geleceğini tahmin ediyorum. Nitekim Wegovy, Ocak 2026’nın başında Amerika Birleşik Devletleri’nde oral tablet formunda kullanıma sunuldu.

Klinik açıdan artık bu ilaçları nasıl en uygun şekilde kullanacağımızı, kimlere öncelik vermemiz gerektiğini belirlememiz gerekmektedir. Tedaviyi kolayca değiştiremediğiniz klozapin ve bir ölçüde olanzapin kullanan hastaların, GLP-1 agonistlerini erken dönemde dahil ederek metabolik riski aktif biçimde yönetmemiz gereken grubu oluşturduğunu düşünüyorum. Klozapin gibi psikiyatrik ilaçlarla birlikte kullanımda özel değerlendirmeler gerekebilir; zira klozapin Gİ hipomotiliteye yol açmakta, GLP-1 agonistleri ise Gİ transit süresini etkileyerek bağırsak tıkanıklığı riskini artırabilmektedir.

Önleme Uzun Vadeli Sonuçları İyileştirebilir

Gelecekte GLP-1 agonistlerini yıllarca kilo aldıktan ve tıbbi morbiditeleri birikmesinin ardından bir tedavi olarak değil, obesite önleme amacıyla kullanıyor olabiliriz. Daha önce belirttiğim gibi, kilo artışını önlersek hastalarımızın psikiyatrik tedaviye daha uzun süre sadık kalabileceğini düşünüyorum. Daha uzun yaşayabilirler de; ancak hemoglobin A1c bir vekil sonlanım noktasıdır ve iyi yerleşik bir belirteç olmakla birlikte bu iddia henüz kanıtlanmayı beklemektedir.

Bu ilaçları kullanarak hastalarımızda mortaliteyi azaltıp azaltamayacağımıza dair kesin yanıt için miyokard enfarktüsü, inme veya ölüm gibi sert sonlanım noktalarını içeren uzun vadeli çalışmalara ihtiyaç duyacağız.

Sonuç

Sass çalışmasında, GLP-1 agonisti semaglutid, beş yıldan kısa süre olanzapin veya klozapin ile tedavi edilen şizofreni hastalarında kilo üzerinde anlamlı bir azalma sağlamış ve başlangıç düzeyindeki metabolik bozuklukları tersine çevirmiştir.

Bu dönem, şizofreni gibi ağır ruhsal hastalığı olan hastaları hem semptomlar hem de tıbbi morbidite ve mortalite açısından bütüncül biçimde yönetmeye çalışan, tıbbi boyuta ilgi duyan psikiyatristler için heyecan verici bir dönemdir. Şimdiye kadar antipsikotik kaynaklı kilo artışını yönetmek için gerçek anlamda elimizde yalnızca metformin veya topiramat vardı ve bunların ikisi de yeterince etkin değildi.

GLP-1 agonistlerinin yalnızca genel tıp için değil, psikiyatri için de gerçek anlamda oyun değiştirici bir rol üstleneceğine inanıyorum. Semaglutidden daha güçlü olan ya da günlük tablet olarak alınabilen çeşitli GLP-1 agonistleriyle birlikte hızla gelişen bir alandır; üstelik semaglutid de artık tablet formunda mevcuttur.

Bu ilaç sınıfı alanımızda olumlu bir şekilde kalıcı hale geldikçe ve ağır ruhsal hastalığı olan hastalar için yeni gelişmeler ortaya çıktıkça sizi güncel tutmaya devam edeceğim.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders

Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al

Importance

Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.

Objective

To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.

Design, Setting, and Participants

This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.

Interventions

Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.

Main Outcomes and Measures

The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.

Results

Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.

Conclusions and Relevance

Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.