Metin sürümü
Antipsikotiklere İlişkin Yeni Ağ Meta-Analizi: Klinisyenler İçin Ne Kadar Yararlı?
Bugünkü Quick Take’de, The Lancet’te Johannes Schneider-Thoma ve Yikang Zhu’nun eş birinci yazar olarak yayımladığı, akut şizofrenide antipsikotiklere yönelik randomize kontrollü çalışmaların ağ meta-analizini birlikte ele alacağız. Kıdemli yazarlardan biri, psikiyatri literatürünü özetleyen ağ meta-analizlerinin önde gelen uzmanlarından biri olarak tanıyacağınız Stefan Leucht’tur.
Bu meta-analiz, Leucht’un 2019 yılında yayımladığı kapsamlı literatür derlemesinin güncellenmiş ve genişletilmiş bir versiyonudur. Analize, olağan uluslararası çalışmaların yanı sıra Çin kaynaklı çalışmalar da dahil edilmiş; bu sayede yaklaşık 80.000 katılımcıyı kapsayan 388 randomize kontrollü çalışmadan oluşan geniş bir veri seti elde edilmiştir.
Çalışmaların tipik süresi altı hafta olup hastaların medyan yaşı 37’dir; katılımcıların yaklaşık üçte ikisi erkektir. Temel sonlanım noktası, derecelendirme ölçekleri kullanılarak değerlendirilen şizofreni semptomlarıdır.
Önce çalışmanın bulgularını kısaca özetleyecek, ardından klinisyenler açısından bu bulguların pratik değerini sorgulamaya geçeceğim. Yazarların uzmanlığı göz önünde bulundurulduğunda, meta-analize dahil edilen çalışmaların seçimine ve kullanılan istatistiksel yöntemlere güvenerek bazı temel bulgulara odaklanmak yerinde olacaktır.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Antipsikotikler Etkinlik ve Tolerabilite Açısından Farklılık Göstermektedir
Bulguların hiçbiri sürpriz niteliği taşımamaktadır. Temel çıkarım, antipsikotiklerin plaseboya kıyasla daha etkili olduğu ve antipsikotiklerin hem etkinlik hem de yan etki profilleri bakımından birbirinden farklılaştığıdır.
Yazarlar, antipsikotikler arasındaki küçük ila orta düzeydeki etkinlik farklılıklarının klinik açıdan anlamlı olduğunu ve klinik kılavuzlarda göz ardı edilmemesi gerektiğini doğru biçimde vurgulamaktadır.
Genel itibarıyla daha yüksek etkinlik gösteren antipsikotikler arasında klozapin, amisülpirid, olanzapin ve risperidon yer almaktadır.
Zanomelin/Trospiyum İlk Üçte Bire Girmektedir
Dopaminerjik olmayan yeni antipsikotik zanomelin/trospiyum, etkinlik sıralamasında ilk üçte bire girerek oldukça iyi bir performans sergilemiş; ancak yüksek tedaviyi bırakma oranıyla da dikkat çekmiştir.
Burada önemle belirtmek gerekir ki zanomelin/trospiyumun bu sıralaması, klinik çalışmalardaki doğrudan karşılaştırmalara değil, yalnızca istatistiksel yöntemlere dayalıdır.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Yan Etki Profilleri Bilinen Örüntüleri Doğrulamaktadır
Mevcut antipsikotiklerin yan etki profilleri artık kapsamlı biçimde tanımlanmış olup yayında dikkat çekici bir bulguyla karşılaşmadım.
Örneğin klozapin ve olanzapin, sertindol ve zotepin ile birlikte en fazla kilo artışına yol açan ilaçlar arasında yer almaktadır. Haloperidol belirgin ekstrapiramidal semptomlara neden olmaktadır. Öte yandan lumateperone, diğer antipsikotiklerle kıyaslandığında az sayıda yan etki sergilemiş; ancak etkinlik sıralamasında, gerçekten de sonuncu sırada yer almıştır.
Yan etkiler açısından daha fazla klinik deneyim gerektirdiğini düşündüğüm tek antipsikotik zanomelin/trospiyumdur. Bu ilaç, dopamin blokajına dayalı antipsikotiklerden oldukça farklı bir yan etki profiline sahip olup esasen kolinerjik ve antikolinerjik etkilerin bir bileşimini sunmaktadır.
Kılavuz Geliştirme Açısından Değeri
Ağ meta-analizlerine yönelik eleştirilerimi dile getirmeden önce, bu yayının hazırlanmasında harcanan muazzam emeği teslim etmem gerekir. Ayrıca yazarların da vurguladığı gibi, böyle güncellenmiş bir derlemenin kılavuzlar konusunda karar vericilerle yürütülen görüşmelerde potansiyel olarak yararlı olabileceğini belirtmeliyim.
Ne var ki yazarlar bu noktayı belki biraz abartmaktadır. Daha güncel kılavuzlar, antipsikotikler arasındaki farklılıkları zaten oldukça ayrıntılı biçimde ele almakta ve kabul etmektedir.
Örneğin şizofreni için hazırlanan uluslararası INTEGRATE kılavuzları, iyi bir ilk tercih olarak aripiprazolü önermektedir. Bu meta-analiz dahil bazı etkinlik sıralamalarında en üst sıralarda yer almasa da aripiprazol, genel olarak düşük yan etki yüküyle öne çıkan bir ajandır.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Klinik Karar Vermede Kişiselleştirme Genellemenin Önüne Geçer
Ancak daha önemlisi, bu derlemenin şizofreni tanılı hastanız için ve hastanızla birlikte antipsikotik seçerken çok da yol gösterici olmadığını savunuyorum; çünkü bu süreçte genellemeye değil, bireyselleştirmeye ihtiyaç duyulmaktadır. Bunu bir kez daha vurgulayayım: bireyselleştirme, genelleme değil. Barbui ve Ostuzzi’nin kaleme aldığı eşlik eden editöryal de bu noktaya dikkat çekmektedir.
Başka bir deyişle, grup bulgularına dayalı etkinlik ve tolerabilite verilerinin karşınızdaki hasta için öngörü gücü oldukça sınırlıdır.
Daha da önemlisi, hastalar etkinlik ve tolerabiliteyi meta-analiz için gerektiği gibi birbirinden bağımsız iki değişken olarak değerlendirmez. Bunları, ilaçla ilgili öznel deneyim gibi adlandırabileceğimiz tek bir bütünleşik değişkende birleştirir.
En İyi Antipsikotik, Hastanızın Kabul Edeceği Antipsikotiktir
Tedavi seçimini yönlendirecek biyobelirteçlerden yoksun olduğumuz için, belirli bir hasta için en uygun antipsikotiği belirlemek amacıyla sıralı deneme yaklaşımına başvurmaya devam etmek zorundayız.
Hastanız için en iyi antipsikotik, sizin herhangi bir sıralamaya ve hangi yan etkilerin tolere edilebilir olduğuna ilişkin kendi değer yargınıza dayanarak verdiğiniz karar değildir. En iyi antipsikotik, hastanızın kabul edeceği ilaçtır; bu tercih de çoğunlukla bizzat deneyimlenen ve değerlendirilen etkinlik ile yan etkileri tartan hastanın öznel yargısına dayanacaktır.
Kabul edilebilir bir antipsikotik bulmanın bir diğer boyutu da optimal dozdur. Klinik deneyimimde, hastalığın evresi ve tedavi direncinin derecesine göre antipsikotik seçiminde önemli farklılıklar olduğunu gözlemledim; bu konuda da kullanabileceğimiz biyobelirteçlerden henüz yoksunuz.
PDF ve diğer dosyaları indirin
İlk Epizod Hastalar Farklı Değerlendirmeler Gerektirmektedir
Örnek olarak genç bir ilk epizod hastasını ele alalım. Başlangıçtan itibaren tedaviye dirençli olan ilk epizod hastaları dışında, neredeyse her antipsikotiğe iyi bir yanıt beklerim. Bu hastalar biyolojik olarak farklı bir grubu temsil etmektedir.
Dolayısıyla bu tipik ilk epizod hasta alt grubu için göreli etkinlik farklılıkları klinik açıdan hiç de anlamlı olmayabilir. Öte yandan bu grupta cinsel işlev bozukluğu gibi yan etkiler son derece önemlidir; ancak bu yan etkiler klinik çalışmalarda yeterince ölçülememekte ve bu nedenle söz konusu analizde de gerçek anlamda ele alınamamaktadır.
Bu meta-analiz, az önce tanımladığım ilk epizod hastalar gibi alt gruplar için uygulanabilirliği sınırlandıran oldukça heterojen bir örnekleme dayanmaktadır.
Sonuç: Tek Beden Herkese Uymaz
Sonuç olarak, güncellenmiş bir ağ meta-analizinin mevcut olması önemlidir; zira bu analiz, antipsikotiklerin çoğunun hem etkinlik hem de tolerabilite açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar sergilediğini ve bu nedenle bir ölçüde birbirinden özgün olduğunu ortaya koymaktadır.
Bu bulgu, hastalara aktarılabilecek bir mesajdır; özellikle tek bir yaklaşımın herkese uymadığı ve birden fazla antipsikotiğin denenmesinin gerekebileceği şeklinde çerçevelendiğinde değer taşımaktadır.
Bununla birlikte, bu meta-analiz gibi hassas istatistiksel çalışmalar, hastaya merkezli paylaşımlı karar verme sürecinin ve hastalarınızla yürütülen özenli sıralı antipsikotik denemelerinin yerini alamaz.
Bunu bu kadar açık söylemekten hoşlanmasam da bu meta-analiz, hastanız için en uygun antipsikotiği ve dozu bulmak amacıyla yapmanız gereken klinik çalışmanın bir ikamesi değildir. Zira etkinliği ve tolerabiliteyi neredeyse tek bir değişken olarak bir arada değerlendirebilecek tek kişi hastanın kendisidir; bu ise hiçbir istatistiksel yöntemin sizin adınıza başarabileceği bir şey değildir.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases
Johannes Schneider-Thoma, MD; Yikang Zhu, MD; Mengchang Qin; Yu Dong; Shiwei Guan; Jiaxi Wang; Jing Tian; Xiao Lin; Alessandro Rodolico, PhD; Spyridon Siafis, MD; Irene Bighelli, PhD; Melanie Wehner; Christina Veith; Felix Krayer, MSc; Elfriede Scheuring, M. Ed.; Prof John M Davis, MD; Prof Josef Priller, MD; Adriani Nikolakopoulou, PhD; Georgia Salanti, PhD; Prof Chunbo Li, MD & Stefan Leucht, MD
Background
Antipsychotic drugs are the established treatment for acute schizophrenia but differ in receptor-binding profiles. In 2024, a new-in-class muscarinic receptor agonist (xanomeline-trospium) was licenced, acting upstream of antidopaminergic agents, and providing hope to decrease the adverse effects burden of antipsychotics. We aimed to compare the efficacy and tolerability of antipsychotics by performing network meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs).
Methods
This systematic review (PROSPERO, CRD42022380708) included blinded and open RCTs investigating antipsychotic drugs in participants of any age with acute psychotic symptoms of schizophrenia over 3 weeks to 3 months. Included antipsychotics comprised 23 primarily dopamine-receptor blocking medications and the muscarinic receptor agonist xanomeline-trospium in different applications. We searched Cochrane Schizophrenia group’s register, previous reviews, and five Chinese databases for trials published from database inception until July 26, 2024 and contacted authors to assess trials’ methodological quality; only trials with appropriate randomisation indicated were included. The primary outcome was rating scale-measured overall symptoms of schizophrenia (efficacy) analysed with random-effects frequentist network meta-analysis. Secondary outcomes comprised 32 further efficacy and tolerability outcomes. The confidence in the estimates was assessed using the Confidence in Network Meta-Analysis approach.
Findings
After screening 18 859 references and contacting authors of 5428 trials, we included 438 RCTs. Of those, 388 RCTs with 78 193 participants (28 448 women and 49 745 men) provided usable data for at least one outcome. 5117 Chinese trials were identified but most were excluded because authors did not reply or reported serious methodological concerns. 256 double-blind studies with 58 948 participants provided usable data for the primary outcome. All antipsychotics reduced symptoms more than placebo with standardised mean differences ranging from -0·90 (95% CI -1·03 to -0·77) to -0·23 (-0·39 to -0·06). Particularly clozapine, as well as amisulpride, olanzapine, and risperidone were more efficacious than at least three other antipsychotics (confidence in estimates were low-to-moderate). Adverse effects varied across medications.
Interpretation
This network meta-analysis provides evidence for small-to-medium clinically relevant differences between antipsychotics in efficacy; this finding warrants stronger and more specific emphasis in clinical guidelines. Nonetheless, important differences in tolerability need to be considered for individualised drug choice, with partial dopamine agonists having overall better tolerability and xanomeline-trospium lacking adverse effects of dopamine-blocking agents but resulting in cholinergic and anticholinergic adverse events. Future research should directly compare xanomeline-trospium with other antipsychotics to confirm its efficacy; modern trials using clozapine early in schizophrenia are needed to establish whether it improves outcomes and prevents chronification.
Funding
German Research Foundation, German Ministry of Research, Technology and Space, and National Natural Science Foundation of China.
Kaynak
Schneider-Thoma, J.; Zhu, Y.; Qin, M.; Dong, Y.; Guan, S.; Wang, J. et al. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet; 407(10531):876-891.
