Özet
Ketamin, son on yılda psikiyatri pratiğinde önemli ölçüde ilgi gören, hızlı antidepresan özelliklere sahip bir dissosiyatif anesteziktir. Esketamin gibi çok hızlı antidepresan etki gösterir (40 dakika ile 24 saat içinde). Bununla birlikte, birkaç haftanın ötesinde süregelen fayda kanıtları kısıtlıdır ve tüm psikiyatrik kullanımları Amerika Birleşik Devletleri’nde endikasyon dışı (off-label) kalmaktadır.
- Esketamin ile ketamin arasında seçim yaparken esketamini tercih edin:
- Sigorta kapsamı mevcutsa
- Standart protokoller tercih ediliyorsa — REMS programı, yapılandırılmış güvenlik izlemi ve dozlama kılavuzları sunmaktadır.
- Yasal koruma öncelikliyse
- Hasta invazif olmayan uygulama yolunu tercih ediyorsa
- İdame tedavisi planlanıyorsa — İdame fazında nüksü önlemeye yönelik daha güçlü kanıt tabanı mevcuttur
- Esketamin ile ketamin arasında seçim yaparken ketamini tercih edin:
- Hızlı ve güçlü bir yanıt gerekiyorsa — IV ketamin, esketamin kıyasla remisyona daha hızlı ulaşmaktadır (hazard ratio = 5,0) [1]
- Maliyet birincil kaygıysa ve sigorta kapsamı yoksa
- Esnek dozlama gerekiyorsa — Bireysel yanıta göre doz ayarlanabilmektedir (0,5-1,0 mg/kg)
- Klinik deneyim mevcutsa — Yerleşik IV ketamin protokolleri ve deneyimli klinik ekip gereklidir
Farmakodinamik ve etki mekanizması
- Temel mekanizma: Kompetitif olmayan, nonselektif NMDA reseptör antagonizması [2–4]
- Eşit miktarda S-ketamin (esketamin) ve R-ketamin enantiomerlerini içeren rasemik karışımdır [5]
- NMDA reseptör kanalı gözeneğindeki fensiklidin (PCP) bölgesine bağlanarak glutamat aracılı kalsiyum girişini bloke eder [3]
- GABAerjik internöronlar üzerindeki NMDA reseptörlerini tercihen inhibe ederek piramidal nöronların baskılanmasını ortadan kaldırır ve glutamat salınımını artırır [4]
- Enantiomer farklılıkları
- S-ketamin (esketamin), R-ketamine kıyasla NMDA reseptörlerine 2-3 kat daha yüksek afinite gösterir [3,6,7]
- R-ketamin, preklinik çalışmalarda daha belirgin BDNF etkileri ve daha az psikotomimetik etki dahil olmak üzere farklı özellikler sergileyebilir; ancak klinik önemi araştırılmaya devam etmektedir [8]
- AMPA reseptör modülasyonu
-
Artan glutamat salınımı yoluyla AMPA reseptör sinyalizasyonunu dolaylı olarak güçlendirir [3]
-
Ketamin metaboliti (2R,6R)-hidroksinorketamin, NMDA antagonizması olmaksızın doğrudan AMPA reseptörlerini aktive ederek antidepresan etkilere katkıda bulunur [9]
-
NMDA’dan AMPA sinyalizasyonuna bu geçiş, hızlı antidepresan etkiler açısından kritik öneme sahip görünmektedir [4]
-
- Beyin plastisitesi üzerindeki aşağı yönlü etkiler
- Opioid reseptörleri
- Klinik kanıtlar opioid sistem katılımına işaret etmektedir: insanlarda naltrekson ön tedavisi ketaminin antidepresan etkilerini belirgin biçimde azaltmıştır [11]
- Sırasıyla 42,1, 28,1 ve 272 μM Ki değerleriyle μ-, κ- ve δ-opioid reseptörlerine bağlanır [3,4,11]
- Terapötik etkilere katkısı tartışmalı olmayı sürdürmekte; naltrekson çalışmaları ve genetik analizlerden çelişkili kanıtlar elde edilmektedir [4,11,12]
- Diğer NMDA antagonistlerinin (ör. memantin) neden antidepresan etkinlikten yoksun olduğunu açıklayabilir [13,14]
- Ek farmakolojik hedefler
- Sigma reseptörleri: R-ketamin, S-ketamine kıyasla daha yüksek σ1 reseptör afinitesi gösterir; rasemik ketamin tercihen σ2 reseptörlerine bağlanarak nöroplastisite yolaklarını potansiyel olarak modüle eder [3]
- Diğer hedefler: Monoamin taşıyıcılarının (SERT, NET, DAT) zayıf inhibisyonu, 5-HT3 ve nikotinik reseptörlerde antagonizma ve subanestetik dozlarda zayıf D2 reseptör agonizması [3,4]
Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri
Metabolizma ve Farmakokinetik Etkileşimler
-
Ketamin, başlıca CYP2B6 ve CYP3A4 aracılığıyla N-dealkilasyon yoluyla metabolize edilerek aktif metabolit Norketamin’i oluşturur [2,3]
-
İkincil yolaklar CYP2C9 ve diğer CYP enzimlerini kapsar [3]
-
Norketaminin anestezik potansiyeli ketaminin yaklaşık üçte biri kadardır [2]
-
Ketamin düzeylerini potansiyel olarak artıran ilaçlar:
-
Ketamin düzeylerini potansiyel olarak azaltan ilaçlar:
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:
- Rifampin, karbamazepin, fenitoin, Sarı Kantaron (St. John’s Wort) [15]
- Azalan etkinlik açısından izleyin; doz artırımı gerekebilir
- CYP2B6 indükleyicileri:
- Rifampin, efavirenz, nevirapin, fenobarbital
- Azalan ketamin etkinliğine ilişkin belirtiler açısından izleyin
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:
-
CYP2B6 polimorfizmleri:
-
Oral yol, parenteral uygulamaya kıyasla daha az güvenilirdir
- Kapsamlı ilk geçiş metabolizması nedeniyle biyoyararlanım yalnızca %20-30’dur [20]
- Daha yüksek norketamin:ketamin oranlarına ve daha az öngörülebilir dozlamaya yol açar
Farmakodinamik Etkileşimler
- İlaç etkileşimleri
- SSS depresanları (benzodiazepinler, opioidler, alkol)
- Benzodiazepinler ve antidepresan etkinlik
- Ketaminin antidepresan yararlarını azaltabilir [21,22]
- Klinik raporlar, eş zamanlı benzodiazepin kullanımıyla gecikmiş yanıt ve daha erken nüks görüldüğünü düşündürmektedir [23]
- Olası mekanizmalar: GABA aracılı SSS depresyonu veya ketaminin indüklediği glutamaterjik sinyalizasyonun baskılanması [15]
- Teofilin/Aminofilin
- Eş zamanlı kullanım nöbet eşiğini düşürebilir [2]
- Bu ilaçları kullanan hastalarda ketaminin alternatif seçeneklerle değiştirilmesini değerlendirin
- Sempatomimetikler ve vazopressin:
- Ketaminin sempatomimetik etkilerini güçlendirebilir [2]
- Vital bulguları yakından izleyin ve bireyselleştirilmiş doz ayarlamalarını değerlendirin
- Glutamaterjik modülatörler:
- Lamotrijin: Ketaminin bazı etkilerini azaltabilir; ancak antidepresan etkinlik üzerindeki etkisi bilinmemektedir [15]
- Memantin: NMDA reseptörü üzerinden rekabet yoluyla teorik düzeyde ketamin etkisini antagonize edebilir [15,24]
- Klozapin: Glisin taşıyıcıları üzerindeki etkisiyle glutamaterjik nörotransmisyonu teorik olarak etkileyerek ketaminin etkisini köreltebilir [15,25,26]
- Formal çalışmalar terapötik yararlar üzerindeki etkiyi netleştirene kadar dikkatli olunması önerilir
- MAOI’ler:
- Yakın tarihli bir sistematik derleme, kombinasyonun daha önce düşünüldüğünden daha güvenli olabileceğini öne sürmektedir [27]
- Hipertansif kriz veya serotonin sendromu vakası bildirilmemiştir
- Bir hasta dışında tümünde kan basıncı ve kalp hızı artışları klinik olarak anlamsız kalmıştır
- Hipertansif reaksiyonlara ilişkin geleneksel kaygılar sürmektedir; daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır
- Kombinasyon zorunlu görülürse kardiyovasküler parametreleri yakından izleyin
Yarı Ömür
- Ketamin bifazik bir eliminasyon örüntüsü gösterir:
Farmasötik formlar
Farmasötik formlar
- Hızlı salınımlı:
- Enjektabl solüsyon (IV/IM, çok dozlu flakonlar)
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
mg/5 mL) - Ketalar, Jenerik
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
- İntranasal solüsyon (hazırlanmış, endikasyon dışı)
- Değişken konsantrasyonlar (genellikle 50 mg/mL veya 100
mg/mL enjektabl solüsyonlardan hazırlanır) - Ekztemporane preparatlar
- Değişken konsantrasyonlar (genellikle 50 mg/mL veya 100
- Oral solüsyon (hazırlanmış, endikasyon dışı)
- Değişken konsantrasyonlar (enjektabl solüsyonlardan ağırlık bazlı
dozlama için hazırlanır) - Ekztemporane preparatlar
- Değişken konsantrasyonlar (enjektabl solüsyonlardan ağırlık bazlı
- Enjektabl solüsyon (IV/IM, çok dozlu flakonlar)
- Formülasyon değerlendirmeleri:
- Enjektabl solüsyonlar
- IM uygulama, büyük kas kitlesine derin enjeksiyon gerektirir
- IV bolus dozlar 1 dakika içinde uygulanmalıdır (0,5
mg/kg/dakika); depresyon tedavisi 40 dakikalık infüzyon gerektirir [28]
- Endikasyon dışı preparatlar:
- İntranasal: Hacim kısıtlamaları, yetişkinlerde yeterli dozlamayı
engellemektedir. - Oral: Enjektabl solüsyon seyreltilmeden veya tatlandırıcı maddelerle
karıştırılarak uygulanabilir; hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. - Diğer uygulama yolları (subkütan, rektal) mevcut olmakla birlikte
psikiyatri pratiğinde kullanılmamaktadır
- İntranasal: Hacim kısıtlamaları, yetişkinlerde yeterli dozlamayı
- Araştırma aşamasındaki formülasyonlar:
- Koruyucu madde içermeyen formülasyonlar (NRX-100), mevcut
preparatlarda bulunan benzethonium klorürü elimine etmeyi amaçlamaktadır - pH-nötr formülasyonlar (HTX-100), hem IV hem de subkütan uygulama
için tasarlanmıştır - Uzatılmış salınımlı oral tabletler (R-107), dissosiyatif etkileri
en aza indirmek ve olası ev kullanımını mümkün kılmak amacıyla
araştırılmaktadır
- Koruyucu madde içermeyen formülasyonlar (NRX-100), mevcut
- Enjektabl solüsyonlar
Endikasyonlar
Psikiyatrik endikasyon dışı kullanımlar
Tedaviye Dirençli Depresyon (TRD)
-
Ketamin, diğer antidepresan tedavilere yanıt vermemiş tedaviye
dirençli depresyon (TRD) hastalarında değerlendirilebilir. -
Ketamin, saatler içinde hızlı antidepresan etki sağlar (geleneksel
antidepresanlarda bu etki haftalar içinde ortaya çıkar) [30–32] -
IV ketamin, akut intihar eğilimi olan veya ultra-hızlı antidepresan
yanıt gerektiren hastalarda uygulanabilir bir seçenek olarak öne çıkmaktadır [33] -
Etkinlik kanıtları:
- Tek IV infüzyon, 40. dakikada başlayan ve 24. saatte zirveye ulaşan
hızlı bir yanıt oluşturur [34,35] - İdame tedavisi uygulanmadığında yanıt genellikle 10-14. günde
azalmaktadır [13]. - Tek bir tedavinin ardından dört hafta içinde nüks oranları %90’a
kadar ulaşmaktadır [34] - Son çalışmalara göre tedaviye dirençli vakalarda EKT kadar etkili
olabilir [36] - Tekrarlanan infüzyonlar (haftada 2-3 kez) antidepresan etkileri
sürdürebilir [31]- Tekrarlanan ketamin infüzyonlarıyla antidepresan etki başlangıcının,
tekrarlanan EKT uygulamalarına kıyasla daha hızlı olabileceği
düşünülmektedir [37] - Tedaviye dirençli depresyonda ketamin, ilaçlar, EKT ve rTMS gibi
diğer tedavilerle karşılaştırıldığında iki haftada en büyük iyileşmeyi
göstermiştir [38]
- Tekrarlanan ketamin infüzyonlarıyla antidepresan etki başlangıcının,
- 6 haftaya kadar tedavi süresi araştırılmış olmakla birlikte, optimal
tedavi süresi ve idame dozlama protokolleri henüz belirlenmemiştir [39] - Kısa tedavi süreleri ve yetersiz takip içeren sınırlı sayıda yüksek
kaliteli çalışma nedeniyle ketaminin uzun dönem etkinliği ve güvenliliği
büyük ölçüde bilinmemektedir [40,41]
- Tek IV infüzyon, 40. dakikada başlayan ve 24. saatte zirveye ulaşan
-
Augmentasyon amaçlı ketamin kullanımı
- Ketamin, standart antidepresanların büyük çoğunluğuyla güvenle
kombine edilebilir. Randomize çalışmalar, hem monoterapi hem de
antidepresan ve antipsikotiklere ek tedavi olarak kullanımını
desteklemektedir [30] - Konvansiyonel tedaviyle kombine edildiğinde antidepresan yanıtı
hızlandırabilir- Bir çalışmada, ketaminin essitaloprama eklenmesinin daha yüksek yanıt
oranları ve daha hızlı iyileşme sağladığı bulunmuştur [45]
- Bir çalışmada, ketaminin essitaloprama eklenmesinin daha yüksek yanıt
- Ketamin, standart antidepresanların büyük çoğunluğuyla güvenle
-
Dozlama:
- İntravenöz (IV) yol (en çok çalışılan)
- Başlangıç: 40 dakika süreyle 0,5 mg/kg (genel anestezi indüksiyonunda
kullanılan dozun altında) [46,47] - Yanıt ve tolerabiliteye göre 0,75-1 mg/kg’a artırılabilir
[48] - Obezite düzenlemesi: Kardiyovasküler riskleri azaltmak için
VKİ ≥30 kg/m² olan hastalarda ideal vücut ağırlığı kullanılmalıdır [49] - İnfüzyon hızı: Standart 40 dakika olmakla birlikte, çalışmalar
arasında 2-100 dakika arasında değişim göstermiştir; daha yavaş hızlar
advers etkileri azaltabilir
[48] - Sıklık: Başlangıçta haftada 2-3 kez, ardından idame için haftada bir
veya iki haftada bir [39]
- Başlangıç: 40 dakika süreyle 0,5 mg/kg (genel anestezi indüksiyonunda
- İntramusküler (IM) yol
- İntranasal yol (sınırlı kanıt):
- Ekztemporane eczanelerin hazırladığı intranasal formülasyon olarak
reçete edilebilir. - 50 mg, küçük bir randomize çapraz geçişli çalışmada etkinlik
göstermiştir [52]
- Ekztemporane eczanelerin hazırladığı intranasal formülasyon olarak
- Oral yol (sınırlı kanıt):
- Haftada üç kez 1 mg/kg, küçük bir RKÇ’de plaseboya üstünlük
göstermiştir [53] - Kapsamlı ilk geçiş metabolizması nedeniyle biyoyararlanım yalnızca
%20-30’dur [54] - Mevcut formülasyonların tadı kötüdür ve etki süresi sınırlıdır [30]
- Araştırma aşamasındaki uzatılmış salınımlı formülasyon: Faz 2
çalışması, kötüye kullanım endişelerini azaltmak amacıyla tasarlanan
haftada iki kez dozlama rejimiyle umut verici sonuçlar ortaya koymuştur
[55]
- Haftada üç kez 1 mg/kg, küçük bir RKÇ’de plaseboya üstünlük
- İntravenöz (IV) yol (en çok çalışılan)
Akut İntihar Düşüncesi
- Birden fazla randomize kontrollü çalışmada hızlı intihar karşıtı
etkiler bildirilmiştir [33] - Bir meta-analiz, 24 saat içinde plaseboya kıyasla intihar düşüncesinde
anlamlı bir azalma göstermiş olup bu etki 7 güne kadar sürmektedir [56] - Konvansiyonel antidepresanlar etki gösterirken akut kriz döneminde
kritik bir terapötik pencere sağlayabilir [33] - İntihar düşüncesi eşlik eden unipolar ve bipolar depresyonda etkilidir [57]
- Dozlama:
Bipolar Depresyon
- Monoterapi yerine duygudurum dengeleyicilere ek tedavi olarak
araştırılmış ve kullanılmıştır [ [58];Bahji2022a; [59]; [60];
[13]] - Son meta-analizlere göre depresif belirtilerde başlangıçta 3-6 güne
kadar azalma sağlanmakta, ancak 7-13. günden itibaren kontrollere karşı
süregelen bir üstünlük gözlemlenmemektedir [29]- Kanıt kalitesi genel olarak düşük kesinlikte olup rasemik ketamin ile
esketamin etkilerini birbirinden ayırt etmeye yeterli veri
bulunmamaktadır [29]
- Kanıt kalitesi genel olarak düşük kesinlikte olup rasemik ketamin ile
- Yalnızca bipolar hasta gruplarını içeren analizlerde akut fazın
ötesinde remisyon/yanıt oranları açısından belirgin bir yarar
gösterilememekte; ek araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır [ [29];
Bahji2022a] - Dozlama:
Travma Sonrası Stres Bozukluğu (PTSD)
- VA/DoD Klinik Uygulama Kılavuzu, PTSD tedavisinde ketamin kullanımını önermemektedir [61]
- 24 saat ve 1-4 haftalık değerlendirme noktalarında PTSD semptomlarında küçük ile orta düzey etki büyüklüğüyle (standardize edilmiş etki = 0,25) anlamlı düzelme [62]
- Akut (<12 saat), subakut (24 saat) ve sürdürülmüş (7-14 gün) zaman noktalarında anksiyolitik etkiler [63]
- Kanıtlar, hem hızlı semptom rahatlaması hem de sürdürülmüş nöroplastik değişiklikler açısından potansiyele işaret etmektedir [64]
- Eş tanılı PTSD ve depresyonda yararlı olabilir [65]
- Dozlama:
- Sınırlı veri mevcut olup genellikle tedaviye dirençli depresyon (TRD) dozlama rejimleri izlenmektedir:
- IV: 40 dakika boyunca 0,5 mg/kg [66]
- Sınırlı veri mevcut olup genellikle tedaviye dirençli depresyon (TRD) dozlama rejimleri izlenmektedir:
FDA Onaylı Endikasyonlar
Genel Anestezi (İndüksiyon ± İdame)
- Tek başına, diğer ajanlardan önce indüksiyon amacıyla ya da hemodinamik stabilitenin tercih edildiği durumlarda takviye ajan olarak kullanılan intravenöz veya intramüsküler dissosiyatif anestezik [2]
- Diğer anestezik ilaçlara duyulan ihtiyacı azaltmak amacıyla adjuvan olarak kullanılır. Opioid gereksinimini en aza indirmek açısından opioid toleransı gelişmiş hastalarda özellikle değerlidir.
- Dozlama
- Anestezik dozlar (2-4,5 mg/kg IV), depresyonda kullanılan dozların yaklaşık 4-10 katıdır [2]
Yan Etkiler
En Sık Görülen Yan Etkiler
Nörolojik/Psikiyatrik
- Dissosiyasyon ve psikotomimetik etkiler (hastaların >%70’inde) [67]
- Ketamin ile esketamin kıyasla daha sık görülebilir; ancak iki ilacı karşılaştıran başa baş çalışma henüz yayımlanmamıştır [68]
- En sık görülen advers etki ve tedavi kesilmesinin başlıca nedeni [2,67]
- Geçici algısal değişiklikler, depersonalizasyon, derealizasyon, halüsinasyonlar ve ortaya çıkış reaksiyonlarını kapsar
- Genellikle infüzyon sırasında başlar ve 2-4 saat içinde düzelir [2,13]
- Hoş rüya benzeri durumlardan belirgin deliriyum ve irrasyonel davranışa kadar geniş bir yelpazede kendini gösterebilir [2]
- Tekrarlanan uygulamalarla şiddet azalma eğilimindedir [31]
- Ortaya çıkış reaksiyonları (%12 insidans)
- İyileşme döneminde postoperatif konfüzyon halleri, ajitasyon ve canlı imgeler [2]
- Süresi genellikle birkaç saatle sınırlıdır; anestezik kullanımına bağlı kalıcı psikolojik etki bilinmemektedir
- İntravenöz uygulama ve yüksek dozlarda insidans daha yüksektir
- İyileşme döneminde sözel, taktil ve görsel uyarımın en aza indirilmesiyle azaltılabilir [2]
- Anksiyete, bulanık görme, koordinasyon bozukluğu
- Baş ağrısı
- Bulantı veya kusma
Kardiyovasküler
- Kan basıncı yükselmesi (sık gözlemlenir) (%30-40 insidans) [67]
- Kalp hızı artışı
- İnfüzyondan sonraki 2 saat içinde ortalama 9 atım/dakika artış [69]
- Değişiklikler genellikle uygulamadan saatler içinde normale döner
- Artmış kardiyak output ve kardiyak indeks [2]
- Ketaminin sempatomimetik etkileri ve katekolamin geri alım inhibisyonundan kaynaklanır
- Miyokardiyal oksijen talebini artırabilir
- Diğer etkiler: Göğüs ağrısı, çarpıntı ve baskı hissi görülebilir; ancak bunlar genellikle 90 dakika içinde düzelir [67]
Gastrointestinal
- Bulantı ve kusma
Diğer yaygın yan etkiler
- Baş dönmesi ve koordinasyon güçlükleri
- Artmış tükürük salgısı [2]
- Hipersalivasyonu yönetmek için indüksiyondan önce antisiyalagog ajan uygulanabilir
- Diplopi ve nistagmus [2]
- Göz içi basıncında yükselme [2]
Ciddi yan etkiler
- Solunum depresyonu ve apne
- Kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyeli
- Kötüye kullanım potansiyeli nedeniyle Schedule III kontrollü madde [2]
- Ketaminin bağımlılık yapma potansiyeli, kimyasal yapısının fensiklidine benzerliğine ve opioid reseptörler üzerindeki agonistik etkilerine bağlanabilir [67,71]
- Sokak adları: Special K, K, Kit Kat, Cat Valium, Super Acid, Special La Coke, Purple, Jet ve Vitamin K [67,72]
- Uzun süreli kullanımda fiziksel ve psikolojik bağımlılık gelişebilir; tekrarlanan kullanımda tolerans ortaya çıkabilir.
- Renal ve üriner bozukluklar (kronik kullanımda)
- Nörotoksisite (uzun süreli kullanımda)
- Kötüye kullanan bireylerde yapılan çalışmalar, beyin yapısı ve bilişsel işlevler üzerinde olumsuz etkiler olduğunu göstermektedir [67]
- Hepatotoksisite (tekrarlayan kullanımda)
Kontrendikasyonlar
- Kan basıncında belirgin yükselmenin ciddi risk oluşturabileceği hastalar [2]
- Ketamin veya formülasyonun herhangi bir bileşenine karşı bilinen aşırı duyarlılık [2]
- Bilinen veya şüphelenilen şizofreni (mutlak kontrendikasyon) [73]
Özel popülasyonlarda kullanım
Gebelik
- Önerilmez: Hayvan çalışmaları, fetal organlarda doza bağımlı histopatolojik değişiklikler ve nörogelişimsel endişeler olduğunu göstermektedir [74,75]
- Fetal beyin gelişimi, NMDA reseptör antagonizması yoluyla etkilenebilir.
Emzirme
- Ketamin ve metabolitleri anne sütünde bulunmakta olup göreceli infant dozu, annenin dozunun %0,34-%0,77’si kadardır [76,77]
- Tek doz kullanım (örn. cerrahi girişimler), emzirilen infantlarda bildirilmiş advers etki bulunmadığından genel olarak kabul edilebilir nitelikte değerlendirilmektedir [78,79]
- Depresyon için tekrarlayan/kronik kullanım:
- Emzirilen infantlar sedasyon, yetersiz beslenme ve yeterli kilo alımı açısından izlenmelidir
Hepatik yetmezlik
- Üretici prospektüsünde doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir bilgi yer almamaktadır.
- Ketamin, karaciğerde kapsamlı bir metabolizmaya uğrar.
- Hepatik yetmezliğin ketaminin klerensi azaltması ve buna bağlı olarak plazma konsantrasyonlarının yükselmesi ile eliminasyon yarı ömrünün uzaması beklenmektedir.
- Tekrarlayan veya uzun süreli ketamin kullanımında hepatobiliyer disfonksiyon bildirilmiştir (ör. kötüye kullanım/bağımlılık senaryoları ya da tıbbi gözetim altında yürütülen ancak onaysız endikasyonlar kapsamındaki bazı kronik ağrı tedavi rejimleri) [2,81]
Renal yetmezlik
- Hafif ile orta düzey yetmezlik:
- Tek dozlarda doz ayarlaması gerekmez [20]
- Ağır yetmezlik/Son dönem böbrek hastalığı:
- Doz ayarlaması gerekmez [82]
- Dikkatli kullanılmalıdır. Uzun süreli kullanımdan kaçınılmalı veya toksisite belirtileri açısından hasta izlenmelidir.
- Parenteral: Ketamin düzeyleri %20 daha yüksek olabilir; aktif metabolitler klinik önemi bilinmeyen düzeylerde birikebilir [82,83]
- Oral uygulama (endikasyon dışı): Farmakokinetik veriler kısıtlıdır; kapsamlı ilk geçiş metabolizması, parenteral yollara kıyasla daha yüksek norketamin ve dehidronorketamin konsantrasyonlarına yol açar [54,84]
Obezite
- Veriler kısıtlıdır. Tutarsız dozlama stratejileri evrensel ağırlığa dayalı öneriler belirlenmesini engellemektedir [85,86]
- Sınıf 1 ve 2 obezite (BKİ 30-39 kg/m²):
- Başlangıç dozlaması için gerçek vücut ağırlığı kullanılmalıdır.
- Gerektiğinde klinik yanıta göre titre edilmelidir.
- Sınıf 3 obezite (BKİ ≥40 kg/m²):
- Başlangıç dozlaması için düzeltilmiş vücut ağırlığı veya ideal vücut ağırlığı kullanılmalıdır [87]
- Tedavi süresince tutarlı dozlama ağırlığı korunmalıdır (ağırlık hesaplama yöntemleri arasında geçiş yapılmamalıdır). Uzun süreli kullanımda metabolit birikimi açısından hasta izlenmelidir.
Yaşlılar
- Spesifik bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
- Yaşlı bireyler ketamini daha yavaş metabolize eder ve daha düşük dozlara gereksinim duyarlar.
Ticari adlar
- ABD: Ketalar
- Kanada: Ketalar
- Diğer ülkeler/bölgeler: Calypsol, Inducmina, Kain, Keiran, Ketalar,
Ketanest, Ketamin, Ketamin curamed, Ketamin Inresa, Ketamin sintetica,
Ketamin, Ketamin HCL, Ketamin interpharma, Ketlar, Ketomin, Micro
ketamin, Narkamon, Tekam
Kaynaklar
1. Singh, B., Kung, S., Pazdernik, V., Schak, K. M., Geske, J., Schulte, P. J., Frye, M. A., & Vande Voort, J. L. (2023). Comparative Effectiveness of Intravenous Ketamine and Intranasal Esketamine in Clinical Practice Among Patients With Treatment-Refractory Depression: An Observational Study. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(2), 22m14548.
2. Food, U. S., & Administration, D. (n.d.). KetalarFDA. Retrieved June 9, 2025, from.
3. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
4. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
5. Jelen, L. A., Young, A. H., & Stone, J. M. (2021). Ketamine: A tale of two enantiomers. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 35(2), 109–123.
6. Liu, P., Zhang, S.-S., Liang, Y., Gao, Z.-J., Gao, W., & Dong, B.-H. (2022). Efficacy and Safety of Esketamine Combined with Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 2855–2865.
7. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.
8. Yang, C., Shirayama, Y., Zhang, J., Ren, Q., Yao, W., Ma, M., Dong, C., & Hashimoto, K. (2015). R-ketamine: A rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects. Translational Psychiatry, 5(9), e632.
9. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S. S., Fang, Y., Huang, X.-P., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533(7604), 481–486.
10. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
11. Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., Hawkins, J., Birnbaum, J., Lyons, D. M., Rodriguez, C. I., & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1205–1215.
12. Sanacora, G. (2019). Caution Against Overinterpreting Opiate Receptor Stimulation as Mediating Antidepressant Effects of Ketamine. The American Journal of Psychiatry, 176(3), 249.
13. Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., & APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. The American Journal of Psychiatry, 172(10), 950–966.
14. Ates-Alagoz, Z., & Adejare, A. (2013). NMDA Receptor Antagonists for Treatment of Depression. Pharmaceuticals, 6(4), 480–499.
15. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency?. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e852–e857.
16. Bailey, D. G., Dresser, G., & Arnold, J. M. O. (2013). Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences?. CMAJ: Canadian Medical Association Journal = Journal de l’Association Medicale Canadienne, 185(4), 309–316.
17. Peltoniemi, M. A., Saari, T. I., Hagelberg, N. M., Laine, K., Neuvonen, P. J., & Olkkola, K. T. (2012). S-ketamine concentrations are greatly increased by grapefruit juice. European Journal of Clinical Pharmacology, 68(6), 979–986.
18. Peltoniemi, M. A., Saari, T. I., Hagelberg, N. M., Reponen, P., Turpeinen, M., Laine, K., Neuvonen, P. J., & Olkkola, K. T. (2011). Exposure to oral S-ketamine is unaffected by itraconazole but greatly increased by ticlopidine. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 90(2), 296–302.
19. Rao, L. K., Flaker, A. M., Friedel, C. C., & Kharasch, E. D. (2016). Role of Cytochrome P4502B6 Polymorphisms in Ketamine Metabolism and Clearance. Anesthesiology, 125(6), 1103–1112.
20. Mion, G., & Villevieille, T. (2013). Ketamine Pharmacology: An Update (Pharmacodynamics and Molecular Aspects, Recent Findings). CNS Neuroscience & Therapeutics, 19(6), 370–380.
21. Ford, N., Ludbrook, G., & Galletly, C. (2015). Benzodiazepines may reduce the effectiveness of ketamine in the treatment of depression. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 49(12), 1227–1227.
22. Frye, M. A., Blier, P., & Tye, S. J. (2015). Concomitant benzodiazepine use attenuates ketamine response: Implications for large scale study design and clinical development. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(3), 334–336.
23. Albott, C. S., Shiroma, P. R., Cullen, K. R., Johns, B., Thuras, P., Wels, J., & Lim, K. O. (2017). The Antidepressant Effect of Repeat Dose Intravenous Ketamine Is Delayed by Concurrent Benzodiazepine Use. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(3), e308–e309.
24. Uribe, E., Landaeta, J., Wix, R., & Eblen, A. (2013). Memantine Reverses Social Withdrawal Induced by Ketamine in Rats. Experimental Neurobiology, 22(1), 18–22.
25. Javitt, D. C. (2004). Glutamate as a therapeutic target in psychiatric disorders. Molecular Psychiatry, 9(11), 984–997, 979.
26. Malhotra, A. K., Adler, C. M., Kennison, S. D., Elman, I., Pickar, D., & Breier, A. (1997). Clozapine blunts N-methyl-D-aspartate antagonist-induced psychosis: A study with ketamine. Biological Psychiatry, 42(8), 664–668.
27. Veraart, J. K. E., Smith-Apeldoorn, S. Y., Kutscher, M., Vischjager, M., Meij, A. van der, Kamphuis, J., & Schoevers, R. A. (2022). Safety of Ketamine Augmentation to Monoamine Oxidase Inhibitors in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Literature Review and Case Series. The Journal of Clinical Psychiatry, 83(6), 21m14267.
28. Sanacora, G., Frye, M. A., McDonald, W., Mathew, S. J., Turner, M. S., Schatzberg, A. F., Summergrad, P., Nemeroff, C. B., & for the American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2017). A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry, 74(4), 399.
29. Rodolico, A., Cutrufelli, P., Di Francesco, A., Aguglia, A., Catania, G., Concerto, C., Cuomo, A., Fagiolini, A., Lanza, G., Mineo, L., Natale, A., Rapisarda, L., Petralia, A., Signorelli, M. S., & Aguglia, E. (2024). Efficacy and safety of ketamine and esketamine for unipolar and bipolar depression: An overview of systematic reviews with meta-analysis. Frontiers in Psychiatry, 15, 1325399.
30. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 5: Potential Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions: (Clinical and Practical Psychopharmacology). The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e858–e861.
31. Singh, J. B., Fedgchin, M., Daly, E. J., De Boer, P., Cooper, K., Lim, P., Pinter, C., Murrough, J. W., Sanacora, G., Shelton, R. C., Kurian, B., Winokur, A., Fava, M., Manji, H., Drevets, W. C., & Van Nueten, L. (2016). A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. The American Journal of Psychiatry, 173(8), 816–826.
32. Kryst, J., Kawalec, P., Mitoraj, A. M., Pilc, A., Lasoń, W., & Brzostek, T. (2020). Efficacy of single and repeated administration of ketamine in unipolar and bipolar depression: A meta-analysis of randomized clinical trials. Pharmacological Reports, 72(3), 543–562.
33. Wilkinson, S. T., Katz, R. B., Toprak, M., Webler, R., Ostroff, R. B., & Sanacora, G. (2018). Acute and longer-term outcomes using ketamine as a clinical treatment at the Yale Psychiatric Hospital. The Journal of Clinical Psychiatry, 79(4), 17m11731.
34. Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: A meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychological Medicine, 46(7), 1459–1472.
35. McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Fleck, M. P., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (2015). A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychological Medicine, 45(4), 693–704.
36. Anand, A., Mathew, S. J., Sanacora, G., Murrough, J. W., Goes, F. S., Altinay, M., Aloysi, A. S., Asghar-Ali, A. A., Barnett, B. S., Chang, L. C., Collins, K. A., Costi, S., Iqbal, S., Jha, M. K., Krishnan, K., Malone, D. A., Nikayin, S., Nissen, S. E., Ostroff, R. B., … Hu, B. (2023). Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. New England Journal of Medicine, 388(25), 2315–2325.
37. Ghasemi, M., Kazemi, M. H., Yoosefi, A., Ghasemi, A., Paragomi, P., Amini, H., & Afzali, M. H. (2014). Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with major depressive disorder. Psychiatry Research, 215(2), 355–361.
38. Papadimitropoulou, K., Vossen, C., Karabis, A., Donatti, C., & Kubitz, N. (2017). Comparative efficacy and tolerability of pharmacological and somatic interventions in adult patients with treatment-resistant depression: A systematic review and network meta-analysis. Current Medical Research and Opinion, 33(4), 701–711.
39. Phillips, J. L., Norris, S., Talbot, J., Hatchard, T., Ortiz, A., Birmingham, M., Owoeye, O., Batten, L. A., & Blier, P. (2020). Single and repeated ketamine infusions for reduction of suicidal ideation in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology, 45(4), 606–612.
40. Sanacora, G., Frye, M. A., McDonald, W., Mathew, S. J., Turner, M. S., Schatzberg, A. F., Summergrad, P., Nemeroff, C. B., & American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2017). A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry, 74(4), 399–405.
41. Schatzberg, A. F. (2014). A Word to the Wise About Ketamine. American Journal of Psychiatry, 171(3), 262–264.
42. Freedman, R., Brown, A. S., Cannon, T. D., Druss, B. G., Earls, F. J., Escobar, J., Hurd, Y. L., Lewis, D. A., López-Jaramillo, C., Luby, J., Mayberg, H. S., Moffitt, T. E., Oquendo, M., Perlis, R. H., Pine, D. S., Rush, A. J., Tamminga, C. A., Tohen, M., Vieta, E., … Xin, Y. (2018). Can a Framework Be Established for the Safe Use of Ketamine?. American Journal of Psychiatry, 175(7), 587–589.
43. Szymkowicz, S. M., Finnegan, N., & Dale, R. M. (2013). A 12-month naturalistic observation of three patients receiving repeat intravenous ketamine infusions for their treatment-resistant depression. Journal of Affective Disorders, 147(0), 416–420.
44. Wilkinson, S. T., Ballard, E. D., Bloch, M. H., Mathew, S. J., Murrough, J. W., Feder, A., Sos, P., Wang, G., Zarate, C. A., & Sanacora, G. (2018). The effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation: A systematic review and individual participant data meta-analysis. The American Journal of Psychiatry, 175(2), 150–158.
45. Hu, Y.-D., Xiang, Y.-T., Fang, J.-X., Zu, S., Sha, S., Shi, H., Ungvari, G. S., Correll, C. U., Chiu, H. F. K., Xue, Y., Tian, T.-F., Wu, A.-S., Ma, X., & Wang, G. (2016). Single i.v. Ketamine augmentation of newly initiated escitalopram for major depression: Results from a randomized, placebo-controlled 4-week study. Psychological Medicine, 46(3), 623–635.
46. aan het Rot, M., Collins, K. A., Murrough, J. W., Perez, A. M., Reich, D. L., Charney, D. S., & Mathew, S. J. (2010). Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry, 67(2), 139–145.
47. Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides, M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and Longer-Term Antidepressant Effects of Repeated Ketamine Infusions in Treatment-Resistant Major Depression. Biological Psychiatry, 74(4), 250–256.
48. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter?. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(6), e674–e677.
49. Wan, L.-B., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Iosifescu, D. V., Chang, L. C., Foulkes, A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Murrough, J. W. (2015). Ketamine safety and tolerability in clinical trials for treatment-resistant depression. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(3), 247–252.
50. Chilukuri, H., Reddy, N. P., Pathapati, R. M., Manu, A. N., Jollu, S., & Shaik, A. B. (2014). Acute antidepressant effects of intramuscular versus intravenous ketamine. Indian Journal of Psychological Medicine, 36(1), 71–76.
51. Loo, C. K., Gálvez, V., O’Keefe, E., Mitchell, P. B., Hadzi-Pavlovic, D., Leyden, J., Harper, S., Somogyi, A. A., Lai, R., Weickert, C. S., & Glue, P. (2016). Placebo-controlled pilot trial testing dose titration and intravenous, intramuscular and subcutaneous routes for ketamine in depression. Acta Psychiatrica Scandinavica, 134(1), 48–56.
52. Lapidus, K. A. B., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Parides, M. K., Soleimani, L., Feder, A., Iosifescu, D. V., Charney, D. S., & Murrough, J. W. (2014). A Randomized Controlled Trial of Intranasal Ketamine in Major Depressive Disorder. Biological Psychiatry, 76(12), 970–976.
53. Domany, Y., Bleich-Cohen, M., Tarrasch, R., Meidan, R., Litvak-Lazar, O., Stoppleman, N., Schreiber, S., Bloch, M., Hendler, T., & Sharon, H. (2019). Repeated oral ketamine for out-patient treatment of resistant depression: Randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, 214(1), 20–26.
54. Grant, I. S., Nimmo, W. S., & Clements, J. A. (1981). Pharmacokinetics and analgesic effects of i.m. And oral ketamine. British Journal of Anaesthesia, 53(8), 805–810.
55. Glue, P., Loo, C., Fam, J., Lane, H.-Y., Young, A. H., & Surman, P. (2024). Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: A randomized placebo-controlled phase 2 trial. Nature Medicine, 30(7), 2004–2009.
56. Xiong, J., Lipsitz, O., Chen-Li, D., Rosenblat, J. D., Rodrigues, N. B., Carvalho, I., Lui, L. M. W., Gill, H., Narsi, F., Mansur, R. B., Lee, Y., & McIntyre, R. S. (2021). The acute antisuicidal effects of single-dose intravenous ketamine and intranasal esketamine in individuals with major depression and bipolar disorders: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 134, 57–68.
57. Grunebaum, M. F., Galfalvy, H. C., Choo, T.-H., Keilp, J. G., Moitra, V. K., Parris, M. S., Marver, J. E., Burke, A. K., Milak, M. S., Sublette, M. E., Oquendo, M. A., & Mann, J. J. (2018). Ketamine for rapid reduction of suicidal thoughts in major depression: A midazolam-controlled randomized clinical trial. The American Journal of Psychiatry, 175(4), 327–335.
58. Fancy, F., Haikazian, S., Johnson, D. E., Chen-Li, D. C. J., Levinta, A., Husain, M. I., Mansur, R. B., & Rosenblat, J. D. (2023). Ketamine for bipolar depression: An updated systematic review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231202723.
59. Zarate, C. A., Brutsche, N. E., Ibrahim, L., Franco-Chaves, J., Diazgranados, N., Cravchik, A., Selter, J., Marquardt, C. A., Liberty, V., & Luckenbaugh, D. A. (2012). Replication of Ketamine’s Antidepressant Efficacy in Bipolar Depression: A Randomized Controlled Add-on Trial. Biological Psychiatry, 71(11), 939–946.
60. Diazgranados, N., Ibrahim, L., Brutsche, N. E., Newberg, A., Kronstein, P., Khalife, S., Kammerer, W. A., Quezado, Z., Luckenbaugh, D. A., Salvadore, G., Machado-Vieira, R., Manji, H. K., & Zarate, C. A. (2010). A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-d-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression. Archives of General Psychiatry, 67(8), 793–802.
61. Schnurr, P. P., Hamblen, J. L., Wolf, J., Coller, R., Collie, C., Fuller, M. A., Holtzheimer, P. E., Kelly, U., Lang, A. J., McGraw, K., Morganstein, J. C., Norman, S. B., Papke, K., Petrakis, I., Riggs, D., Sall, J. A., Shiner, B., Wiechers, I., & Kelber, M. S. (2024). The Management of Posttraumatic Stress Disorder and Acute Stress Disorder: Synopsis of the 2023 U.s. Department of Veterans Affairs and U.s. Department of Defense clinical practice guideline. Ann. Intern. Med., 177(3), 363–374.
62. Almeida, T. M., Lacerda da Silva, U. R., Pereira Pires, J., Neri Borges, I., Muniz Martins, C. R., Cordeiro, Q., & Uchida, R. R. (2024). EFFECTIVENESS OF KETAMINE FOR THE TREATMENT OF POST-TRAUMATIC STRESS DISORDER – A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Clinical Neuropsychiatry, 21(1), 22–31.
63. Hartland, H., Mahdavi, K., Jelen, L. A., Strawbridge, R., Young, A. H., & Alexander, L. (2023). A transdiagnostic systematic review and meta-analysis of ketamine’s anxiolytic effects. Journal of Psychopharmacology, 37(8), 764–774.
64. Wellington, N. J., Boųcas, A. P., Lagopoulos, J., Quigley, B. L., & Kuballa, A. V. (2025). Molecular pathways of ketamine: A systematic review of immediate and sustained effects on PTSD. Psychopharmacology, 242(6), 1197–1243.
65. Pradhan, B., Kluewer D’Amico, J., Makani, R., & Parikh, T. (2016). Nonconventional interventions for chronic post-traumatic stress disorder: Ketamine, repetitive trans-cranial magnetic stimulation (rTMS), and alternative approaches. Journal of Trauma & Dissociation: The Official Journal of the International Society for the Study of Dissociation (ISSD), 17(1), 35–54.
66. Feder, A., Parides, M. K., Murrough, J. W., Perez, A. M., Morgan, J. E., Saxena, S., Kirkwood, K., Aan Het Rot, M., Lapidus, K. A. B., Wan, L.-B., Iosifescu, D., & Charney, D. S. (2014). Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 71(6), 681–688.
67. Short, B., Fong, J., Galvez, V., Shelker, W., & Loo, C. K. (2018). Side-effects associated with ketamine use in depression: A systematic review. The Lancet. Psychiatry, 5(1), 65–78.
68. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency?:. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e852–e857.
69. Su, T.-P., Chen, M.-H., Li, C.-T., Lin, W.-C., Hong, C.-J., Gueorguieva, R., Tu, P.-C., Bai, Y.-M., Cheng, C.-M., & Krystal, J. H. (2017). Dose-Related Effects of Adjunctive Ketamine in Taiwanese Patients with Treatment-Resistant Depression. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 42(13), 2482–2492.
70. Fava, M., Freeman, M. P., Flynn, M., Judge, H., Hoeppner, B. B., Cusin, C., Ionescu, D. F., Mathew, S. J., Chang, L. C., Iosifescu, D. V., Murrough, J., Debattista, C., Schatzberg, A. F., Trivedi, M. H., Jha, M. K., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., & Papakostas, G. I. (2020). Double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of intravenous ketamine as adjunctive therapy in treatment-resistant depression (TRD). Molecular Psychiatry, 25(7), 1592–1603.
71. Malhi, G. S., Byrow, Y., Cassidy, F., Cipriani, A., Demyttenaere, K., Frye, M. A., Gitlin, M., Kennedy, S. H., Ketter, T. A., Lam, R. W., McShane, R., Mitchell, A. J., Ostacher, M. J., Rizvi, S. J., Thase, M. E., & Tohen, M. (2016). Ketamine: Stimulating antidepressant treatment?. BJPsych Open, 2(3), e5–e9.
72. Administration, D. E. (2025). KETAMINE.
73. Green, S. M., Roback, M. G., Kennedy, R. M., & Krauss, B. (2011). Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation: 2011 update. Annals of Emergency Medicine, 57(5), 449–461.
74. Kochhar, M. M., Aykac, I., Davidson, P. P., & Fraley, E. D. (1986). Teratologic effects of d,1-2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyclohexanone hydrochloride (ketamine hydrochloride) in rats. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 54(3), 413–416.
75. Zhao, T., Li, Y., Wei, W., Savage, S., Zhou, L., & Ma, D. (2014). Ketamine administered to pregnant rats in the second trimester causes long-lasting behavioral disorders in offspring. Neurobiology of Disease, 68, 145–155.
76. Majdinasab, E., Datta, P., Krutsch, K., Baker, T., & Hale, T. W. (2023–1 C.E.). Pharmacokinetics of Ketamine Transfer Into Human Milk. Journal of Clinical Psychopharmacology, 43(5), 407–410.
77. Wolfson, P., Cole, R., Lynch, K., Yun, C., Wallach, J., Andries, J., & Whippo, M. (2023). The Pharmacokinetics of Ketamine in the Breast Milk of Lactating Women: Quantification of Ketamine and Metabolites. Journal of Psychoactive Drugs, 55(3), 354–358.
78. Mokube, J. A., Verla, V. S., Mbome, V. N., & Bitang, A. T. (2009). Burns in pregnancy: A case report from Buea Regional Hospital, Cameroon. The Pan African Medical Journal, 3, 21.
79. Suppa, E., Valente, A., Catarci, S., Zanfini, B. A., & Draisci, G. (2012). A study of low-dose S-ketamine infusion as “preventive” pain treatment for cesarean section with spinal anesthesia: Benefits and side effects. Minerva Anestesiologica, 78(7), 774–781.
80. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATO® esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.
81. Noppers, I. M., Niesters, M., Aarts, L. P. H. J., Bauer, M. C. R., Drewes, A. M., Dahan, A., & Sarton, E. Y. (2011). Drug-induced liver injury following a repeated course of ketamine treatment for chronic pain in CRPS type 1 patients: A report of 3 cases. PAIN, 152(9), 2173.
82. Köppel, C., Arndt, I., & Ibe, K. (1990). Effects of enzyme induction, renal and cardiac function on ketamine plasma kinetics in patients with ketamine long-term analgosedation. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 15(3), 259–263.
83. Schep, L. J., Slaughter, R. J., Watts, M., Mackenzie, E., & Gee, P. (2023). The clinical toxicology of ketamine. Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), 61(6), 415–428.
84. Weiss, M., & Siegmund, W. (2022). Pharmacokinetic Modeling of Ketamine Enantiomers and Their Metabolites After Administration of Prolonged-Release Ketamine With Emphasis on 2,6-Hydroxynorketamines. Clinical Pharmacology in Drug Development, 11(2), 194–206.
85. Adhikary, S. D., Thiruvenkatarajan, V., McFadden, A., Liu, W. M., Mets, B., & Rogers, A. (2021). Analgesic efficacy of ketamine and magnesium after laparoscopic sleeve gastrectomy: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Anesthesia, 68, 110097.
86. Beaudequin, D., Can, A. T., Dutton, M., Jones, M., Gallay, C., Schwenn, P., Yang, C., Forsyth, G., Simcock, G., Hermens, D. F., & Lagopoulos, J. (2020). Predicting therapeutic response to oral ketamine for chronic suicidal ideation: A Bayesian network for clinical decision support. BMC Psychiatry, 20.
87. Erstad, B. L., & Barletta, J. F. (2020). Drug dosing in the critically ill obese patient—a focus on sedation, analgesia, and delirium. Critical Care, 24(1), 315.
