Özet
Esketamin, tedaviye dirençli depresyon ve intihar düşüncesi eşliğinde görülen majör depresyon için intranazal yolla uygulanan bir NMDA reseptör antagonistidir. Başlıca klinik avantajı, geleneksel antidepresanlara kıyasla daha hızlı olan antidepresan etki başlangıcıdır (24 saat içinde); ancak uzun vadeli etkinliği henüz netlik kazanmamıştır. Dissosiyasyon, sedasyon, kan basıncı yükselmesi ve kötüye kullanım riski nedeniyle esketamin, REMS programı kapsamında uzmanlaşmış uygulama ve izleme gerektirmektedir.
- Esketamin eklenmesi gereken durumlar:
- Hızlı yanıt gerektiğinde (geleneksel antidepresanların haftalar süren başlangıcına karşılık 24 saatlik etki başlangıcı)
- ≥2 yeterli antidepresan denemesinin başarısızlıkla sonuçlandığı tedaviye dirençli depresyonda
- Oral antidepresanların etki etmesi beklenirken akut fazda “yanıt hızlandırıcı” olarak
- Standart antidepresanların tolere edilemediği veya yetersiz kaldığı durumlarda
- Esketaminin uygun olmayabileceği durumlar:
- Hastanın izlem eşliğinde gerçekleştirilen zorunlu klinik tedavi seanslarına katılamaması
- Kardiyovasküler risk faktörleri (özellikle kontrolsüz hipertansiyon)
- Psikoz veya madde kullanım bozukluğu öyküsü
- Solunum yetmezliği
- Maliyet veya erişim sorunları (REMS sertifikalı tesis gerektirmektedir)
- Uzun vadeli idame tedavisinin birincil hedef olduğu durumlar (uzun dönem verisi sınırlıdır)
Farmakodinamik ve etki mekanizması
- Birincil mekanizma: Non-kompetitif, nonselektif NMDA reseptör antagonizması [1,2]
- Esketamin (S-enantiyomer), R-ketamine kıyasla 2-3 kat daha yüksek NMDA reseptör afinitesine sahiptir [2,3]
- NMDA reseptör kanal porundaki fensiklidin (PCP) bağlanma bölgesine bağlanarak glutamat kaynaklı kalsiyum girişini engeller [4]
- Özellikle GABAerjik internöronlardaki NMDA reseptörlerini inhibe ederek depreşme kaldırmaya ve uyarıcı nöron ateşlemesinin artmasına yol açar [5]
- AMPA reseptör modülasyonu
- Beyin plastisite üzerindeki aşağı yönlü etkiler
- BDNF salınımını artırarak hızlı sinaptojenik ve antidepresan etkileri açıklayabilir [5,6]
- mTOR sinyal yolağını aktive ederek prefrontal kortekste protein sentezi ve dendritik diken oluşumunu artırır [8,9]
- Bu nöroplastisite etkileri, benzer adaptasyonlar için haftalarca beklenilmesini gerektiren konvansiyonel antidepresanlardan farklılaşmaktadır [9]
- İkincil farmakolojik hedefler: Opioid reseptörleri
- Mu (μ, MOR: mu opioid reseptörleri), kappa (κ) ve delta (δ) opioid reseptörlerine düşük afiniteyle bağlanır (NMDA reseptörlerine kıyasla 10-20 kat daha zayıf) [5,6]
- Kappa ve delta reseptörlerine afinite genel olarak daha da zayıftır
- Esketaminin antidepresan etkilerinde opioid etkileşimlerinin rolü, naltrekson çalışmaları ve genetik analizlerden elde edilen çelişkili kanıtlar nedeniyle tartışmalı olmaya devam etmektedir [5,7,10]
- Mu (μ, MOR: mu opioid reseptörleri), kappa (κ) ve delta (δ) opioid reseptörlerine düşük afiniteyle bağlanır (NMDA reseptörlerine kıyasla 10-20 kat daha zayıf) [5,6]
- Ek reseptör etkileşimleri
Farmakokinetik
Metabolizma
- Esketamin, başlıca CYP2B6 ve CYP3A4 aracılığıyla oksidasyon yoluyla metabolize edilir [1,12]
- Minör yolaklar CYP2C19 ve CYP2C9’u kapsar
- Esketamin düzeylerini potansiyel olarak artıran ilaçlar:
- CYP3A4 inhibitörleri
- Klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol
- CYP2B6 inhibitörleri
- Tiklopidin
- CYP3A4 inhibitörleri
- Esketamin düzeylerini potansiyel olarak azaltan ilaçlar:
- CYP3A4 indükleyicileri
- Karbamazepin, rifampin, Sarı Kantaron.
- CYP3A4 indükleyicileri
- Ancak CYP2B6 veya CYP3A4 inhibitörü ya da CYP3A4 veya CYP2B6 indükleyicisi kullanan hastalarda esketamin doz ayarlaması önerilmemektedir [13]
- Esketaminin standart antidepresan dozlarında CYP enzimlerini inhibe ederek veya indükleyerek diğer ilaçların metabolizmasını anlamlı ölçüde değiştirmesi beklenmemektedir [1,14]
- İlaç etkileşimleri:
- SSS depresanları
- Eş zamanlı kullanım sedasyonu artırabilir
- SSS depresanlarıyla (benzodiazepinler, opioidler, alkol) birlikte kullanımda yakın izlem önerilir [1]
- Psikostimulanlar ve MAOI’lar
- Hipertansif etkileri güçlendirebilir
- Eş zamanlı psikostimülan veya MAOI kullanımında kan basıncının yakından izlenmesi gerekir [1]
- Nazal kortikosteroidler veya dekonjestanlar
- İntranazal esketaminin terapötik etkisini azaltabilir
- Tedavi günlerinde esketaminden en az 1 saat önce uygulanmalıdır [1]
- SSS depresanları
- Not: Esketamin, idrar immünokimyasal testlerinde yanlış pozitif metadon sonucuna yol açabilir. Pozitif tarama sonuçları için doğrulayıcı test önerilmektedir [1]
Yarı Ömür
- Esketamin
- Noresketamin (aktif metabolit) yarı ömrü yaklaşık 8 saattir [5]
Farmasötik formlar
Farmasötik formlar
- Burun içi sprey cihazı (Spravato)
- Cihaz başına 28 mg (her biri 14 mg içeren iki spreyi iletir)
Lojistik Konular
- Dağıtım için REMS program sertifikası gerektirir
- Doğrudan sağlık profesyoneli gözetiminde uygulanmalıdır
- Cihaz kullanımına ilişkin pratik bilgiler:
- Kullanımdan önce cihazı hazırlamayın (prime etmeyin)
- 2 cihaz kullanın (56 mg doz için) veya 3 cihaz kullanın (84 mg doz için); her cihaz kullanımı arasında 5 dakika dinlenin
- Hasta hazırlığı [1]
- Uygulamadan en az 2 saat önce yemek yemekten kaçının
- Uygulamadan en az 30 dakika önce sıvı içmekten kaçının
- Gerekirse nazal kortikosteroid veya dekonjestan, esketaminden en az 1 saat önce uygulanmalıdır
- Hasta, uygulama günü araç kullanmamalıdır
- Uygulama sırasında izlem [1]
- Dozlamadan önce kan basıncını değerlendirin
- Dozdan yaklaşık 40 dakika sonra kan basıncını yeniden değerlendirin
- En az 2 saat boyunca solunum durumunu (nabız oksimetrisi dahil) izleyin
- Hasta, dozdan sonra en az iki saatlik klinik stabiliteyi sağlaması durumunda taburcu edilebilir
Endikasyonlar
FDA Onaylı Endikasyonlar
Tedaviye Dirençli Depresyon (TRD)
- Esketamin, mevcut depresif epizodda yeterli doz ve sürede en az iki farklı antidepresan denenmesine yanıt vermeyen yetişkinlerde TRD için endikedir [1,15]
- Hem monoterapi olarak hem de oral bir antidepresanla birlikte kullanım için onaylıdır [1]
- En güncel CANMAT kılavuzlarına göre, Tedavisi Güç Depresyonda ek ilaç tedavisi için ikinci basamak tedavi seçeneğidir [16]
- Etki başlangıcı:
- 24 saat içinde hızlı etki başlangıcı; klinik iyileşme geleneksel antidepresanlara kıyasla daha hızlı gerçekleşmektedir [17,18]
- Erken dönemde (24 saat) anlamlı ancak ılımlı etki: Etki büyüklüğü 0,33 [19]
- Bazı yazarlar esketaminin bir yanıt hızlandırıcı olarak işlev görebileceğini öne sürmektedir.
- Daha hızlı iyileşme sağlamak amacıyla başlangıçta kullanılabilir; yanıt elde edildikten sonra kesilebilir [19]
- Uzun dönem etkinlik:
- Uzun dönem etkinlik hâlâ belirsizliğini korumakta olup zamanla azalan etki kanıtları mevcuttur [17,19,20]
- Kısa-orta vade bulgular (Meta-analiz kanıtları)
- Etki büyüklüklerinde ilerleyici düşüş: 24 saatte 0,33 → 1. haftada 0,25 → 2. haftada 0,15 → 4. haftada 0,23 [19]
- Çalışmaların büyük çoğunluğu (6’dan 5’i) primer sonlanım noktaları açısından 4. haftada negatif bulunmuştur [19]
- SUSTAIN-1 idame çalışması, ilacın kesilmesinin ardından yüksek nüks oranları göstermiş; ilaç kesilmesine bağlı yoksunluk etkilerinin nükse katkıda bulunduğu düşünülmektedir [19]
- Uzun dönem uzatma verileri (SUSTAIN-3 çalışması):
- 2 yılda %49-50 remisyon oranları (5+ yıl takip, 3.777 hasta-yılı) [21]
- Pratik değerlendirmeler:
- Hastaların büyük çoğunluğu (%75 ziyaret) sık dozlama gerektirmektedir (haftalık veya iki haftada bir)
- Uzun vadeli sürdürülebilirlik ve uygulanabilirlik konusunda soru işaretleri doğurmaktadır
- Kısa-orta vade bulgular (Meta-analiz kanıtları)
- Uzun dönem etkinlik hâlâ belirsizliğini korumakta olup zamanla azalan etki kanıtları mevcuttur [17,19,20]
- Dozlama:
- İndüksiyon fazı (1-4. haftalar)
- Başlangıç dozu: Haftada iki kez 56 mg
- Etkinlik ve tolerabiliteye göre haftada iki kez 84 mg’a artırılabilir
- İdame fazı (5. hafta ve sonrası)
- 5-8. haftalar: Haftada bir kez 56 mg veya 84 mg
- 9. hafta ve sonrası: Haftada bir kez veya iki haftada bir kez 56 mg veya 84 mg
- Yanıt veya remisyonu sürdürmek için en düşük etkin sıklığı kullanın [1]
- Tedavinin devamına olan ihtiyacı belirlemek için terapötik yarar düzenli olarak değerlendirilmelidir
- İndüksiyon fazı (1-4. haftalar)
Akut İntihar Düşüncesi veya Davranışı ile Seyreden Majör Depresif Bozukluk (MDD)
- İntihar niyetiyle birlikte intihar düşüncesi bulunan MDD’li yetişkinlerde depresif semptomların hızla azaltılması için endikedir [1,22]
- Oral bir antidepresan ile birlikte kullanılır
- Geleneksel antidepresanlar etki gösterene kadar akut semptom kontrolü sağlayabilir [17]
- Endike olduğu durumlarda hastaneye yatışın yerini tutmaz [1]
- Çelişkili kanıtlar:
- Yakın zamanda yapılan bir sistematik derleme ve meta-analiz, hiçbir zaman noktasında intihar eğilimi üzerinde anlamlı bir etki saptamamış (2-5. günlerde etki büyüklüğü 0,10; 4. haftada 0,04) ve bu endikasyonu sorgulatır nitelikte olduğunu ortaya koymuştur [19]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu:
- 4 hafta boyunca haftada iki kez 84 mg
- Tolerabiliteye göre doz haftada iki kez 56 mg’a düşürülebilir
- Esketamin tedavisine devam ihtiyacını belirlemek için yeniden değerlendirin.
- Bu endikasyon için 4 haftayı aşan kullanım sistematik olarak değerlendirilmemiştir [1]
- Başlangıç dozu:
Endikasyon Dışı Kullanımlar
Bipolar Depresyon
- Bipolar depresyonda rutin kullanım önerilmemektedir
- Çeşitli sistematik derlemeler, rasemik ketamin için umut verici sonuçlar bildirmektedir; yanıt oranları %48-55, remisyon oranları %30-50 arasında seyretmektedir [23,24]
- Esketamin özgü veriler yetersiz kalmaya devam etmektedir; sistematik derlemelerin büyük çoğunluğu sonuçları bileşiğe göre ayrıştırmamaktadır
- Bipolar hastalarda teorik duygudurum değişimi riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır [23,24]
Yan Etkiler
En sık görülen yan etkiler
Nörolojik/Psikiyatrik
- Dissosiyasyon (TRD’de %28, intihar düşüncesi olan MDD’de %48)
- En sık görülen advers etki ve intihar düşüncesi olan MDD’de tedaviyi bırakmanın başlıca nedeni [1,15]
- Geçici algısal değişiklikleri, depersonalizasyonu ve derealizasyonu kapsayabilir.
- Genellikle uygulamadan kısa süre sonra başlar ve 2 saat içinde düzelir; tekrarlanan uygulamalarla şiddeti azalır [15,25]
- Yapılandırılmış ölçekler kullanıldığında klinik değerlendirmelerde daha yüksek oranlar bildirilmiştir [1]
- Baş dönmesi (TRD’de %22, intihar düşüncesi olan MDD’de %45) [1,26]
- Sedasyon/somnolans (%6-29 insidans) [1]
- Gecikmeli veya uzamış sedasyon riski nedeniyle uygulamadan sonra en az iki saat boyunca izleme önerilir
- Esketamin uygulanan hastaların %0,3 ile %0,4’ünde bilinç kaybı yaşanabilir
- Hastalar, dinlendirici bir uykunun ardından ertesi güne kadar araç kullanmamalı ya da makine işletmemelidir [1]
- Yapılandırılmış ölçekler kullanıldığında klinik değerlendirmelerde daha yüksek oranlar bildirilmiştir [1]
- Baş ağrısı (%19 insidans)
- Disgeüzi (tat değişikliği) (%4-20 insidans)
- Anksiyete (%10-15 insidans)
- Bilişsel bozukluk (%11-13 insidans) [26]
- Geçici bilişsel defisitler görülebilir; bunlar tipik olarak dozdan sonraki ilk 40 dakika içinde gözlemlenir ve yaklaşık 2 saat içinde bazal düzeye döner.
- Tekrarlanan kullanımda bilişsel işlevler üzerindeki uzun vadeli etkiler henüz tam olarak tanımlanmamıştır.
Kardiyovasküler
- Kan basıncı artışı (%5; hipertansiyon dahil)
- Özellikler
- Dozdan 40 dakika sonra zirveye ulaşan ve yaklaşık 4 saat süren geçici, doza bağımlı yükselmeler.
- Tipik artışlar: Sistolik 7-10 mmHg, diyastolik 4-6 mmHg [1]
- Hastaların %3-19’u ilk 1,5 saat içinde belirgin artışlar yaşayabilir (sistolik ≥40 mmHg ve/veya diyastolik ≥25 mmHg) [1]
- Önceki dozlarda daha küçük etkiler gözlemlenmiş olsa dahi belirgin artışlar meydana gelebilir [1]
- Kan basıncı izlemesi gereklidir
- Her uygulamadan önce kan basıncı değerlendirilmelidir
- Dozdan sonra en az 2 saat boyunca izleme yapılmalı; dozdan yaklaşık 40 dakika sonra ölçüm alınmalıdır
- Değerler kabul edilebilir düzeylere düşene kadar izlemeye devam edilmelidir [1]
- Hipertansif kriz
- Nadir görülen ancak potansiyel olarak ciddi kan basıncı yükselmeleri acil müdahale gerektirebilir
- Kan basıncı artışının ciddi risk oluşturduğu hastalarda kontrendikedir
- Hipertansif ensefalopati öyküsü olan hastalarda güçlendirilmiş izleme önerilir
- Eş zamanlı psikostimulan veya MAOI kullanımında özel dikkat gerektirir [1]
- Yüksek kan basıncı olan hastalarda (>140/90 mmHg) tedavinin ertelenmesi düşünülmelidir
- Diğer kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır
- Özellikler
Gastrointestinal
- Bulantı (%25-32 insidans) [1]
- En sık görülen gastrointestinal yan etki
- Genellikle geçici olup medyan süresi 1 saatten kısa olmak üzere aynı gün içinde düzelir
- Uygulamadan en az 2 saat önce aç kalınarak en aza indirilebilir [1]
- Kusma (%6-12 insidans) [1]
- Kusma da tipik olarak aynı gün içinde düzelir
Diğer sık görülen yan etkiler
- Vertigo (%3-23 insidans)
- Hipoestezi (%4-%13 insidans)
- Yorgunluk (%4-11 insidans)
- Sarhoşluk hissi (%4-7 insidans)
- Üriner sistem semptomları (pollakiüri, dizüri, miksiyon aciliyeti, noktüri) (%2-3 insidans) [1]
Ciddi yan etkiler
- Solunum depresyonu
- Solunum durması bildirimleri dahil olmak üzere nadir görülen ancak ciddi bir risk [1]
- İzleme gereklidir: Dozdan sonra ≥2 saat boyunca solunum durumu ve nabız oksimetrisi; taburculuk yalnızca klinik stabilite doğrulandıktan sonra yapılmalıdır [1]
- Artan risk: Eş zamanlı SSS depresanı kullanımı ve kompromize solunum fonksiyonu [1]
- Ülseratif/interstisyel sistit
- Uzun süreli endikasyon dışı ketamin kullanımıyla bildirilen vakalar; terapötik esketaminle nadir görülür (pazarlama sonrası advers olayların %1,1’i) [28–30]
- Üriner semptomların düzenli izlenmesi ve periyodik idrar analizi önerilir [16]
- İntihar düşünceleri ve davranışları
- Yakın tarihli bir meta-analiz, esketamin çalışmalarında ölümler ve ortaya çıkan intihar eğilimi konusunda endişeleri gündeme getirmiştir [19]
- SUSTAIN-3 uzun vadeli verileri: 5 yıl boyunca 9 ölüm (1 intihar dahil); tümü araştırmacılar tarafından esketaminle ilişkisiz kabul edilmiştir [21]
- Özellikle tedavinin erken döneminde ve doz ayarlamaları sırasında tüm hastalar için güçlendirilmiş izleme önerilir [1]
- Kötüye kullanım ve bağımlılık
- Kötüye kullanım potansiyeli nedeniyle Schedule III kontrollü madde
- Fiziksel ve psikolojik bağımlılık gelişebilir [1,31]
- Ketaminin geçmişine dayalı endişelere karşın [32], yakın tarihli bir literatür derlemesi terapötik ortamlarda gerçek kötüye kullanım riskinin minimal düzeyde olduğunu ileri sürmektedir [33]
- Özellikle madde kullanım bozukluğu öyküsü olan hastalarda dikkatli hasta seçimi ve izleme zorunludur
Kontrendikasyonlar
- Anevrizmal vasküler hastalık (torasik ve abdominal aorta, intrakraniyal ve periferik arteriyel damarlar dahil)
- Arteriyovenöz malformasyon
- İntraserebrال hemoraji öyküsü
- Esketamin, ketamin veya formülasyon bileşenlerine karşı bilinen hipersensitivite veya alerjik reaksiyon [1]
Özel popülasyonlarda kullanım
Gebelik
- Önerilmez: Hayvan çalışmaları potansiyel fetal zararlılığı göstermekte olup psikiyatrik kullanıma ilişkin sınırlı insan verisi mevcuttur [1]
- Yayımlanmış ketamin bulguları ve NMDA reseptör antagonist etkileri temel alındığında, özellikle üçüncü trimesterde fetal beyin gelişiminin etkilenebileceği; prekülinik çalışmalarda gelişimsel gecikmeler ve nörobilişsel bozukluklar saptandığı bildirilmektedir [1,34]
- Sezaryen analjezisi çalışmalarından elde edilen sınırlı veriler, neonatal etkiler konusunda yeterli sonuçlara ulaşılmasına olanak tanımamaktadır [35,36]
Emzirme
- Esketamin, insan anne sütünde tespit edilmiştir [1]
- NMDA reseptör antagonizması bebeklerde hızlı beyin gelişimini etkilediğinden, üretici firma tedavi süresince emzirmeyi önermemektedir [1]
- Nörogelişimsel etkilere karşı kırılganlık penceresi yaklaşık 3 yaşa kadar uzayabilmektedir [1]
Hepatik yetmezlik
- Hafif ile orta düzey yetmezlik (Child-Pugh Sınıf A ve B)
- Üretici firma prospektüsünde doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir bilgi yer almamaktadır (esketamin bu popülasyonda çalışılmamıştır).
- Orta düzey yetmezliği olan hastalarda, uygulama sonrasında advers etkiler açısından daha uzun süreli izlem gerekebilir [1]
- Ağır yetmezlik (Child-Pugh Sınıf C)
- Kullanım önerilmez; bu popülasyonda çalışılmamıştır [1]
Renal yetmezlik
- Üretici firma prospektüsünde doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir bilgi yer almamaktadır
- Renal yetmezliği olan hastalar için sınırlı çalışma verisi mevcuttur [1]
Yaşlı Hastalar
- Geriatrik tedaviye dirençli depresyonda (TRD) etkinlik, 4 haftada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün değil [1,37]
- Daha düşük başlangıç dozları kullanmayı değerlendirin (4 hafta boyunca haftada iki kez 28 mg)
[37,38]
Ticari adlar
* ABD: Spravato – Kanada: Spravato – Diğer ülkeler/bölgeler:
Spravato
Kaynaklar
1. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATO® esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.
2. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.
3. Liu, P., Zhang, S.-S., Liang, Y., Gao, Z.-J., Gao, W., & Dong, B.-H. (2022). Efficacy and Safety of Esketamine Combined with Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 2855–2865.
4. Ye, S., Han, Y., Wei, Z., & Li, J. (2023). Binding Affinity and Mechanisms of Potential Antidepressants Targeting Human NMDA Receptors. Molecules, 28(11), 4346.
5. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
6. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
7. Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., Hawkins, J., Birnbaum, J., Lyons, D. M., Rodriguez, C. I., & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1205–1215.
8. K v, A., Mohan, A. S., & Chakravarty, S. (2020). Rapid acting antidepressants in the mTOR pathway: Current evidence. Brain Research Bulletin, 163, 170–177.
9. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
10. Sanacora, G. (2019). Caution Against Overinterpreting Opiate Receptor Stimulation as Mediating Antidepressant Effects of Ketamine. The American Journal of Psychiatry, 176(3), 249.
11. Veraart, J. K. E., Smith-Apeldoorn, S. Y., Bakker, I. M., Visser, B. A. E., Kamphuis, J., Schoevers, R. A., & Touw, D. J. (2021). Pharmacodynamic Interactions Between Ketamine and Psychiatric Medications Used in the Treatment of Depression: A Systematic Review. International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(10), 808–831.
12. McIntyre, R. S., Alsuwaidan, M., Baune, B. T., Berk, M., Demyttenaere, K., Goldberg, J. F., Gorwood, P., Ho, R., Kasper, S., Kennedy, S. H., Ly-Uson, J., Mansur, R. B., McAllister-Williams, R. H., Murrough, J. W., Nemeroff, C. B., Nierenberg, A. A., Rosenblat, J. D., Sanacora, G., Schatzberg, A. F., … Maj, M. (2023). Treatment-resistant depression: Definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry: Official Journal of the World Psychiatric Association (WPA), 22(3), 394–412.
13. Drug Evaluation and Research., C. for. (n.d.). Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s). Retrieved April 23, 2025, from.
14. Bahr, R., Lopez, A., & Rey, J. A. (2019). Intranasal Esketamine (SpravatoTM) for Use in Treatment-Resistant Depression In Conjunction With an Oral Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 44(6), 340–375.
15. Popova, V., Daly, E. J., Trivedi, M., Cooper, K., Lane, R., Lim, P., Mazzucco, C., Hough, D., Thase, M. E., Shelton, R. C., Molero, P., Vieta, E., Bajbouj, M., Manji, H., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. The American Journal of Psychiatry, 176(6), 428–438.
16. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
17. Oraee, S., Alinejadfard, M., Golsorkh, H., Sadeghian, M., Fanaei, M., Centis, R., D’Ambrosio, L., Sotgiu, G., Goudarzi, H., Migliori, G. B., & Nasiri, M. J. (2024). Intranasal esketamine for patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 180, 371–379.
18. Bahji, A., Zarate, C. A., & Vazquez, G. H. (2022). EFFICACY AND SAFETY OF RACEMIC KETAMINE AND ESKETAMINE FOR DEPRESSION: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 853–866.
19. Fountoulakis, K. N., Saitis, A., & Schatzberg, A. F. (2025). Esketamine Treatment for Depression in Adults: A PRISMA Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Psychiatry.
20. Lima, T. de M., Visacri, M. B., & Aguiar, P. M. (2022). Use of ketamine and esketamine for depression: An overview of systematic reviews with meta-analyses. European Journal of Clinical Pharmacology, 78(3), 311–338.
21. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Young, A. H., Lacerda, A. L. T., Paik, J.-W., Popova, V., & Fu, D.-J. (2025). Safety and Efficacy with Esketamine in Treatment-Resistant Depression: Long-Term Extension Study. International Journal of Neuropsychopharmacology, pyaf027.
22. Ionescu, D. F., Fu, D.-J., Qiu, X., Lane, R., Lim, P., Kasper, S., Hough, D., Drevets, W. C., Manji, H., & Canuso, C. M. (2020). Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation With Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(1), 22–31.
23. Fancy, F., Haikazian, S., Johnson, D. E., Chen-Li, D. C. J., Levinta, A., Husain, M. I., Mansur, R. B., & Rosenblat, J. D. (2023). Ketamine for bipolar depression: An updated systematic review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231202723.
24. Nunez, N. A., Joseph, B., Kumar, R., Douka, I., Miola, A., Prokop, L. J., Mickey, B. J., & Singh, B. (2023). An Update on the Efficacy of Single and Serial Intravenous Ketamine Infusions and Esketamine for Bipolar Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sciences, 13(12, 12), 1672.
25. Wajs, E., Aluisio, L., Holder, R., Daly, E. J., Lane, R., Lim, P., George, J. E., Morrison, R. L., Sanacora, G., Young, A. H., Kasper, S., Sulaiman, A. H., Li, C.-T., Paik, J.-W., Manji, H., Hough, D., Grunfeld, J., Jeon, H. J., Wilkinson, S. T., … Singh, J. B. (2020). Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2). The Journal of Clinical Psychiatry, 81(3), 19m12891.
26. Fedgchin, M., Trivedi, M., Daly, E. J., Melkote, R., Lane, R., Lim, P., Vitagliano, D., Blier, P., Fava, M., Liebowitz, M., Ravindran, A., Gaillard, R., Ameele, H. V. D., Preskorn, S., Manji, H., Hough, D., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(10), 616–630.
27. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Popova, V., & Fu, D.-J. (2023). Long-term safety and maintenance of response with esketamine nasal spray in participants with treatment-resistant depression: Interim results of the SUSTAIN-3 study. Neuropsychopharmacology, 48(8), 1225–1233.
28. Morgan, C. J. A., Curran, H. V., & Independent Scientific Committee on Drugs. (2012). Ketamine use: A review. Addiction (Abingdon, England), 107(1), 27–38.
29. Samalin, L., Rothärmel, M., Mekaoui, L., Gaudré-Wattinne, E., Codet, M.-A., Bouju, S., & Sauvaget, A. (2022). Esketamine nasal spray in patients with treatment-resistant depression: The real-world experience in the French cohort early-access programme. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 26(4), 352–362.
30. Liu, R., Liu, C., Feng, D., Guo, T., & Wang, Y. (2024). Pharmacovigilance of esketamine nasal spray: An analysis of the FDA adverse event reporting system database. Frontiers in Pharmacology, 15.
31. Orsolini, L., Salvi, & and Volpe, U. (2022). Craving and addictive potential of esketamine as side effects?. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 803–812.
32. Van Amsterdam, J., & Van Den Brink, W. (2022). Harm related to recreational ketamine use and its relevance for the clinical use of ketamine. A systematic review and comparison study. Expert Opinion on Drug Safety, 21(1), 83–94.
33. Roncero, C., Merizalde-Torres, M., Szerman, N., Torrens, M., Vega, P., Andres-Olivera, P., & Javier Álvarez, F. (2025). Is there a risk of esketamine misuse in clinical practice?. Therapeutic Advances in Drug Safety, 16, 20420986241310685.
34. Huang, R., Lin, B., Tian, H., Luo, Q., & Li, Y. (2023). Prenatal Exposure to General Anesthesia Drug Esketamine Impaired Neurobehavior in Offspring. Cellular and Molecular Neurobiology, 43(6), 3005–3022.
35. Wang, Y., Zhang, Q., Dai, X., Xiao, G., & Luo, H. (2022). Effect of low-dose esketamine on pain control and postpartum depression after cesarean section: A retrospective cohort study. Annals of Palliative Medicine, 11(1), 45–57.
36. Wang, S., Deng, C.-M., Zeng, Y., Chen, X.-Z., Li, A.-Y., Feng, S.-W., Xu, L.-L., Chen, L., Yuan, H.-M., Hu, H., Yang, T., Han, T., Zhang, H.-Y., Jiang, M., Sun, X.-Y., Guo, H.-N., Sessler, D. I., & Wang, D.-X. (2024). Efficacy of a single low dose of esketamine after childbirth for mothers with symptoms of prenatal depression: Randomised clinical trial.
37. Ochs-Ross, R., Wajs, E., Daly, E. J., Zhang, Y., Lane, R., Lim, P., Drevets, W. C., Steffens, D. C., Sanacora, G., Jamieson, C., Hough, D., Manji, H., & Singh, J. B. (2022). Comparison of Long-Term Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Younger Versus Older Patients With Treatment-Resistant Depression: Post-Hoc Analysis of SUSTAIN-2, a Long-Term Open-Label Phase 3 Safety and Efficacy Study. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 30(5), 541–556.
38. Depression in adults: Treatment and management. (n.d.).
