2025 Yılının Değerlendirmesi: Psikiyatride FDA Onayları, Uygulama Kılavuzları ve Etiket Değişiklikleri

Özet

Bu yılın önemli gelişmeleri; geliştirilmiş erişim, rafine etiketleme ve güncellenmiş klinik rehberlik üzerine yoğunlaşmaktadır. Esketamin, TRD için monoterapi onayı aldı. Lumateperon, MDD’de adjuvan seçeneklere katıldı. Yeni APA rehberi, deliryum önlenmesinde antipsikotiklerin kullanılmamasını önermektedir. Benzodiazepin azaltımına ilişkin ilk ortak kılavuz ise kademeli, hiperbolik azaltımları ön plana çıkarmaktadır.

2025’te Neler Değişti (Yüksek Verimli Güncellemeler)

• Deliryum: Yeni APA rehberi, antipsikotiklerin önleme veya rutin tedavi amacıyla kullanılmamasını önermektedir; bu ilaçlar ancak farmakolojik olmayan stratejiler ve geri dönüşümlü etkenler ele alındıktan sonra, ciddi distres veya güvensiz davranış varlığında kullanım için ayrılmalıdır.

• Benzodiazepinler: Ortak azaltım kılavuzu, bireyselleştirilmiş ve kademeli azaltımları vurgulamaktadır; ani kesilmeden kaçınılmalı; dozlar düştükçe “hiperbolik” azaltımlar göz önünde bulundurulmalıdır.

• TRD: Esketamin (Spravato), TRD monoterapi etiketlemesi kazandı; bu durum esas olarak yeni bir “üstün etkinlik” iddiasından çok etiketleme esnekliğine yönelik bir değişikliği temsil etmektedir (REMS, klinik iş akışı ve erişim engelleri gerçek dünya kullanımını şekillendirmeye devam etmektedir).

• MDD: Lumateperon (Caplyta), MDD için FDA onaylı adjuvan seçeneklere katılarak yerleşik adjuvanların yanında bir atipik antipsikotik alternatifi daha ekledi.

• Bipolar idame: Subkütan kullanım için risperidon uzun salınımlı enjektabl süspansiyonu (UZEDY), yetişkinlerde bipolar I bozukluğunun idame tedavisinde monoterapi olarak veya lityum ya da valproata adjuvan olarak onaylandı.

  • Bipolar idame tedavisi için aylık rejim kullanılmalıdır (etiketlemeye göre 2 aylık program önerilmemektedir).

• Şizofreni: İdari yük açısından tarihi bir azalma.

  • Eczanelerin ilaç dağıtımı için artık REMS kaydına ihtiyacı yoktur; reçete yazanların hastaları federal bir veri tabanına kaydetmesi gerekmemektedir.
  • Reçete yazanlar, nötropeni için kutulu uyarıya ilişkin olarak ANC’yi izlemeye devam etmelidir.

• Bağımlılık: Buprenorfin Uzun Salınımlı (Sublocade) hızlı başlatma etiket güncellemesi, uzun süreli bir “tolerans” hazırlık dönemini zorunlu kılmak yerine, minimal transmukozal maruziyetin ardından enjeksiyona geçişe olanak tanıyarak gerçek dünyada yaşanan hasta kaybı noktasını hedef almaktadır.

• Fibromiyalji: Siklobenzaprin sublingual (Tonmya), uyku-ağrı döngüsünü hedef alan düşük doz sublingual bir formülasyonla onay aldı.

• Alzheimer Hastalığı:

  • Donanemab (Kisunla) daha yavaş titrasyon, hastalık modifiye edici biyobelirteç etkilerini korurken ARIA-E riskini azaltmayı hedeflemektedir.
  • Lumipulse, bilişsel bozukluğu olan yetişkinlerde AD tanısına yardımcı olmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk kan testidir.

• DEHB: FDA sınıf genelinde ER stimülan etiketlemesi, daha yüksek maruziyet ve daha yüksek advers olay oranlarını (klinik olarak anlamlı kilo kaybı dahil) yansıtarak 6 yaşın altındaki çocuklar için daha net bir “kullanım sınırlaması” sinyali eklemektedir.

2025 Klinik Kılavuz Güncellemeleri

Deliryum: APA Uygulama Kılavuzu (Eylül 2025)

• APA’nın deliryum kılavuzu, 20 yılı aşkın süredir gerçekleştirilen ilk kapsamlı güncellemedir ^[1,2]

• Temel değişim: Kılavuz, antipsikotiklerin deliryum önlenmesi veya çözümünün hızlandırılması amacıyla kullanılmamasını önermekte; bu ilaçları yalnızca güvenlik/distres eşiklerinin karşılandığı durumlarda ciddi nöropsikiyatrik semptomlar için saklı tutmaktadır.

• Öne çıkan noktalar: ^[2]

  • Antipsikotiklerin kısıtlayıcı kullanımı:
    • Antipsikotikler, deliryumu önlemek veya deliryum çözümünü hızlandırmak amacıyla kullanılmamalıdır.
    • Antipsikotikler, nöropsikiyatrik bozuklukların giderilmesi için yalnızca aşağıdaki kriterlerin tamamının karşılanması durumunda kullanılmalıdır:
      • Sözel ve sözel olmayan de-eskalasyon stratejileri başarısız olmuştur.
      • Katkıda bulunan etkenler (örn. ağrı, enfeksiyon) değerlendirilmiş ve giderilmiştir.
      • Semptomlar hastada önemli distrese yol açmakta ya da hasta veya diğerleri için fiziksel zarar riski oluşturmaktadır.
  • Benzodiazepinlerden ve belirli “uyku ilaçlarından” kaçınılması:
    • Benzodiazepinler, belirli bir endikasyon (örn. kılavuzun kapsamı dışında tutulan yoksunluk sendromları) yoksa deliryumda (veya risk altındaki hastalarda) kullanılmamalıdır.
    • Melatonin ve ramelteon, deliryumu önlemek veya tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır.
  • Yoğun bakımda deksmedetomidin tercihinin ön plana çıkarılması:
    • Majör cerrahi geçiren veya yoğun bakım ortamında mekanik ventilasyon uygulanan hastalar için APA, deliryumu önlemek amacıyla diğer sedatif ajanlara kıyasla deksmedetomidin kullanılmasını önermektedir.

Benzodiazepin Azaltımı: Ortak Klinik Uygulama Kılavuzu

• Ortak Klinik Uygulama Kılavuzu, American Society of Addiction Medicine bünyesindeki bir Klinik Kılavuz Komitesi (CGC) tarafından sistematik derleme ve klinik konsensüs aracılığıyla geliştirilmiş ve çeşitli diğer kuruluşlar tarafından onaylanmıştır ^[3]

• Çeşitli ortamlardaki klinisyenlere benzodiazepin (BZD) kullanımını nasıl yönetecekleri ve azaltacakları konusunda öneriler sunmaktadır.

• Öne Çıkan Noktalar ve Temel Azaltım İlkeleri ^[3]

  • Fiziksel bağımlılık ile SUD arasındaki fark:
    • Fiziksel bağımlılık, düzenli BZD kullanımının beklenen biyolojik bir sonucudur ve Benzodiazepin Kullanım Bozukluğu’ndan (SUD) farklıdır.
  • Azaltım endikasyonları
    • Hastanın fiziksel bağımlılığının muhtemel olduğu ve risklerin artık yararları geçtiği durumlarda (örn. düşmeler, bilişsel bozulma, kötüye kullanım, eş zamanlı opioid reçetelenmesi) azaltım endikedir.
    • Yoksunluk ve nöbet riski nedeniyle bağımlı olduğu düşünülen herhangi bir hastada ani kesişten kaçınılmalıdır.
  • Azaltım stratejileri ve ayarlamalar
    • İlk doz azaltımları genellikle her 2-4 haftada bir %5 ila %10 olmalıdır.
    • Azaltım hızı tipik olarak her 2 haftada %25’i aşmamalıdır.
    • Daha düşük dozlarda değişen reseptör doluluk oranına daha iyi uymak amacıyla hiperbolik azaltım göz önünde bulundurulmalıdır (zaman içinde daha küçük mutlak doz azaltımları; örn. 10 mg → 9 mg → 8,1 mg).
      • Hiperbolik azaltım, doğrusal olmayan, ardışık doz azaltımları stratejisidir; yani azaltımların boyutu zamanla küçülmektedir.
    • Görece kısa süreli (örn. <3 ay) düşük doz kullanmış olan hastalar daha hızlı azaltım yapabilir.
  • Uzun etkili ajanlar:
    • Kontrendikasyon yoksa (örn. ciddi karaciğer disfonksiyonu) azaltımdan önce uzun etkili bir BZD’ye (örn. diazepam, klonazepam) geçiş değerlendirilebilir.
  • Eş zamanlı psikiyatrik durumların yönetimi
    • Benzodiazepinler PTSD’nin çekirdek semptomlarında etkisiz olduğundan ve depresyon ile agresyon riskini artırabileceğinden, PTSD’li hastalarda benzodiazepin azaltımı güçlü biçimde değerlendirilmelidir.

Depresyon ve Duygudurum Bozuklukları

Esketamin
(Spravato) – Monoterapi Onayı (21 Ocak 2025)

• Esketamin (Spravato) CIII nazal sprey, Tedaviye Dirençli Depresyon (TRD) olan yetişkinlerde monoterapi olarak FDA onayı aldı [SPRAVATO2025FDA]
  • Bu, tamamlayıcı Yeni İlaç Başvurusu (sNDA) onayını temsil etmektedir.
  • Daha önce esketamin yalnızca oral bir antidepresan ile birlikte kullanım için onaylıydı.
  • İntihar eğilimiyle ilişkili ayrı endikasyon hâlâ oral bir antidepresan ile birlikte kullanımı gerektirmektedir ^[4]
• Endikasyon: Yetişkinlerde Tedaviye Dirençli Depresyon (TRD), artık bağımsız bir tedavi olarak [SPRAVATO2025FDA] (bkz. Esketamin Brain Guide):
  • Monoterapi onayı, klinisyenlerin yeni bir günlük oral antidepresan eklemeden esketamini başlatmasına olanak tanımaktadır; bu durum özellikle aşağıdaki özelliklere sahip hastalar için anlamlıdır:
    • Oral antidepresanlara karşı belirgin intolerans (örn. cinsel işlev bozukluğu, kilo artışı, GI yan etkiler).
    • Yüksek ilaç yükü veya polifarmasi nedeniyle ek bir oral ajanın istenilmediği durumlar.
• Pivotal Pazarlama Sonrası Randomize Çalışma (Çalışma 3; NCT04599855)** ^[4,5]
  • Tasarım: Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü; TRD’li 378 yetişkin, 4 hafta boyunca (haftada iki kez) SPRAVATO 56 mg, 84 mg veya plasebo nazal spraye 1:1:2 oranında randomize edildi.
  • Birincil sonuç (Gün 28 MADRS): Plaseboya karşı LS ortalama farkı −5,1 (56 mg) ve −6,8 (84 mg), her ikisi de P < ,001;
  • Etki büyüklükleri: Sırasıyla 0,48 ve 0,63.
  • İkincil etkinlik sonlanım noktası (Gün 2 MADRS, ~24 saat): Gruplar arası farklar her iki esketamin dozu için de anlamlıydı: 56 mg için −3,8 (P=,004) ve 84 mg için −3,4 (P=,006).

• Pratik Yönler:
  • Dozlama:
    • Uygulama programı, eklentili endikasyondaki ile aynı kalmaktadır (haftada iki kez indüksiyon, ardından haftada bir/iki haftada bir idame dozuna indirgeme) ^[4,5]
  • REMS kapsamında kısıtlı dağıtım uygulanmakta olup klinik ortamda uygulama, 2 saatlik izleme ve ertesi güne kadar araç kullanım kısıtlaması gerektirilmektedir.
  • Yan etkiler eklentili kullanımdakiyle benzerlik göstermektedir: dissosiyasyon, baş dönmesi, bulantı, geçici kan basıncı yükselmeleri ve sedasyon ^[5,6]
• Klinik Etki ve Konumlandırma:
  • Gözlemlenen etki büyüklükleri mütevazı ile orta düzey arasında seyretmiştir (0,48–0,63). Bunun eklentili esketamin veya diğer tedaviye dirençli depresyon (TDİ) müdahalelerine kıyasla nasıl değerlendirileceğine ilişkin çıkarımlar, popülasyonlar, tasarımlar, sonlanım noktaları ve çalışmalar arasındaki beklenti etkileri farklı olduğundan ihtiyatla yapılmalıdır ^[7–11]
  • Hızla psikotrop etki gösteren diğer müdahalelerde olduğu gibi, fonksiyonel körlük bozulması potansiyel bir kısıtlılık teşkil etmektedir (katılımcılar ve değerlendiriciler, akut subjektif etkilere dayanarak tedavi grubunu tahmin edebilir); genel olarak, çalışmalar arası karşılaştırmalar ihtiyatla yorumlanmalıdır ^[12]
  • Rutin pratikte, REMS’in zorunlu kıldığı klinik dozlama ve izleme, randevu planlaması, ulaşım ve geri ödeme koşulları önemli engeller olmaya devam etmektedir; bu faktörler, gerçek dünya karşılaştırmalarında etkinlik kadar intravenöz ketamin yönelimi de belirlemektedir.
  • Monoterapi onayı, esas olarak esketaminin TDİ’de oral bir antidepresanla zorunlu kombinasyon olmaksızın kullanılmasına olanak tanıyarak prospektüs esnekliğini artırmaktadır.

Lumateperon
(Caplyta) – MDD’de Eklentili Tedavi (6 Kasım 2025)

• Lumateperon (Caplyta), oral antidepresanlara yetersiz yanıt veren yetişkinlerde majör depresif bozukluk (MDD) tedavisinde oral antidepresanlara eklentili tedavi olarak FDA onayı almıştır ^[13]
• Lumateperon’un önceden FDA onaylı endikasyonları: ^[14]
  • Şizofreni (yetişkinler)
  • Yetişkinlerde bipolar I veya II bozukluğuna bağlı depresif epizodların (bipolar depresyon) monoterapi olarak ve lityum ya da valproat ile eklentili tedavi olarak tedavisi.
• Yeni endikasyon: Yetişkinlerde majör depresif bozukluk (MDD) için eklentili tedavi
• MDD için FDA onaylı diğer antipsikotik eklentileri şunlardır ^[15–17]
  • Aripiprazol,
  • Brekspiprazol,
  • Kariprazin
  • Ketiapin XR ve
  • Olanzapin/fluoksetin kombinasyonu

• Etkinlik Verileri: Onay, iki Faz 3 çalışmasına (Çalışma 501 ve Çalışma 502) dayandırılmıştır ^[13,18]
  • Tasarım: Randomize, çift kör, plasebo kontrollü küresel çalışmalar
  • Popülasyon: MDD tanılı ve antidepresan tedavisine yetersiz yanıt veren yetişkinler
  • Müdahale: Lumateperon 42 mg + Antidepresan ile Plasebo + Antidepresan karşılaştırması
  • Süre: 6 hafta
  • Birincil Sonlanım Noktası: 6. haftada MADRS toplam skorundaki değişim
  • Temel Sonuçlar:
    • Çalışma 501: Plaseboya kıyasla −4,9 puanlık azalma (etki büyüklüğü 0,61; p < 0,0001) ^[18]
    • Çalışma 502: Plaseboya kıyasla −4,5 puanlık azalma (etki büyüklüğü 0,56; p < 0,0001)
  • Tedaviye Gereksinim Duyulan Hasta Sayısı (NNT): Yanıt için yaklaşık 6, remisyon için 9 ^[19]
• Yan Etkiler ve Güvenlilik:
  • Metabolik Profil: Lumateperon, olumlu bir metabolik profil sergilemektedir. Havuzlanmış güvenlilik verilerinde vücut ağırlığı, glukoz ve lipid düzeylerindeki ortalama değişimler plaseboyla benzer bulunmuştur ^[13,19]
  • Sık Görülen Advers Olaylar: Baş dönmesi, somnolans, ağız kuruluğu, bulantı ^[13,15,19]
  • Motor Semptomlar: Ekstrapiramidal semptom (EPS) veya akatizi riski düşük olup klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırılabilir düzeyde seyretmiştir ^[13,19]
• Pratik Yönler:
  • Dozlama: Tüm endikasyonlar için tek doz (42 mg) uygulanır. Titrasyon gerekmemektedir ^[14]
  • Klinik Konumlandırma: Olanzapin veya ketiapin gibi ajanlara kıyasla daha düşük metabolik riski nedeniyle, önceden var olan metabolik sorunları olan ya da daha önce kullandıkları eklentili ilaçlarda kilo artışı yaşayan hastalar için tercih edilmesi beklenmektedir ^[15]

Girişimsel
Psikiyatri: Adölesanlarda TMS (Ağustos–Kasım 2025)

• 2025 yılı, gençlerde Transkraniyal Manyetik Stimülasyon (TMS) kullanımında önemli bir genişlemeye sahne oldu.

• 2024 yılında 15-21 yaş arası adölesan hastalarda majör depresif bozukluk (MDD) tedavisine eklentili olarak kullanım için NeuroStar’ın onaylanmasının ^[20] ardından FDA, 2025 yılında MDD’li adölesanlarda kullanım için birden fazla ek cihazı daha onayladı.

• Onaylar:

  • MagVenture (MagPro): 25 Ağustos 2025’te onaylandı ^[21]
  • Apollo TMS: 10 Eylül 2025’te onaylandı ^[22]
  • BrainsWay Deep TMS (H-Coil): 13 Kasım 2025’te onaylandı
    ^[23]
    • BrainsWay, 1.100’den fazla adölesan hastadan elde edilen ve %66,1 yanıt oranı gösteren Gerçek Dünya Kanıtı (RWE) sunmuştur [ ^[23]; APATMS2025]
  • Bu onaylar büyük ölçüde 510(k) düzenleyici yolağı aracılığıyla gerçekleştirilmiştir; bu yol, cihazların bir predikant cihaza (bu durumda ilk NeuroStar onayına) “önemli eşdeğerlik” göstererek ya da Gerçek Dünya Kanıtı (RWE) sunularak onaylanmasına olanak tanımaktadır ^[23]

• Hızlandırılmış Protokoller:

  • BrainsWay ayrıca yetişkinlere yönelik hızlandırılmış bir protokol için de onay aldı.
  • Standart protokol: Günde 1 seans; haftada 5 gün, 4 hafta süreyle (akut faz), ardından 12 haftaya kadar haftada 2 seans (devam fazı) (Önbaskı mevcut ^[24])
  • Hızlandırılmış protokol: Günde 5 seans, 6 gün süreyle (akut faz), ardından 4 ek hafta boyunca haftada 1 gün, günde 2 tedavi seansı (devam fazı) (Önbaskı mevcut ^[24])

Transkraniyal
Doğru Akım Stimülasyonu (Flow) – İlk Ev Ortamı Cihazı (11 Aralık
2025)

• FDA, yetişkinlerde majör depresif bozukluk (MDD) tedavisinde kullanım amacıyla ilk ev ortamı transkraniyal doğru akım stimülasyonu (tDCS) başlığını yetkilendirdi ^[25]

• Endikasyon: ^[25]

  • Orta ile ağır düzey MDD’li yetişkinler (18 yaş ve üzeri) için.
  • Hem monoterapi hem de eklentili tedavi olarak onaylanmıştır (ilaçla birlikte kullanım)
  • İlaç tedavisine dirençli kabul edilmeyen hastalarda.

• Mekanizma:

  • Bir başlık aracılığıyla dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFC) zayıf ve sabit bir elektrik akımı ileterek çalışan Transkraniyal Doğru Akım Stimülasyonu (tDCS) yöntemini kullanmaktadır ^[29]

• Etkinlik Verileri:

  • Onay, Nature Medicine‘de yakın zamanda yayımlanan büyük ölçekli, çift kör, sham kontrollü randomize bir klinik çalışmaya (N=174) dayandırılmıştır ^[26]
  • Sonuçlar:
    • Aktif grupta Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDRS) skorlarında sham grubuna kıyasla anlamlı düzeyde daha fazla azalma saptanmıştır (p≈0,012; etki büyüklüğü 0,37)
    • Aktif tDCS ile yanıt ve remisyon oranları sham grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuş olup yanıt için yaklaşık NNT=5, remisyon için =4 olarak hesaplanmıştır
    • Fonksiyonel körlük bozulması, ev ortamında nöromodülasyon çalışmalarında güncel bir endişe kaynağı olmaya devam etmekte olup FDA, fayda-risk değerlendirmesinde bu durumu ve literatürdeki tutarsızlıkları açıkça belirtmektedir.

• Pratik Yönler:

  • Cihaz, ABD’de reçeteye tabidir ^[25]
  • Fiyat Aralığı: 500-800 $ (2026’nın ikinci yarısında piyasaya çıkmasında öngörülen ABD tahmini)
    • Avrupa’da zaten 459 € fiyatıyla temin edilebilmektedir
  • Protokol: Hastalar tipik olarak ilk 3 hafta boyunca haftada beş kez, 30 dakikalık seans şeklinde kendi kendilerine uygulama yapar; ardından haftada üç seanslık idame programına geçilir ^[26]
  • Yan Etkiler: Genel olarak hafif seyretmekte olup elektrot bölgesinde deri kızarıklığı/tahrişi ve geçici baş ağrıları görülebilmektedir. Çalışmalarda ciddi advers olay bildirilmemiştir ^[25]

Risperidon
ER (Uzedy) – Bipolar I Bozukluğu (10 Ekim 2025)

• FDA, risperidonun subkutan uzun etkili enjektabl (LAI) formülasyonu olan Uzedy’nin prospektüsünü Bipolar I Bozukluğu’nun idame tedavisini kapsayacak şekilde genişletti ^[30]

• Subkutan kullanıma yönelik risperidon uzatılmış salımlı enjektabl süspansiyonu, yetişkinlerde şizofreni tedavisinde ayda bir veya iki ayda bir uygulanmak üzere endikedir ^[31]

• Yeni Endikasyon:

  • Yetişkinlerde Bipolar I Bozukluğu’nun idame tedavisinde monoterapi veya lityum ya da valproat ile eklentili tedavi ^[30]

• Bipolar bozuklukta görülen yüksek tedaviye uyumsuzluk oranlarını gidermeye yönelik olarak tasarlanmıştır.

  • Oral yükleme gerektirmemesi, oral uyumun garanti edilemediği akut stabilizasyon ortamlarında lojistik bir avantaj teşkil edebilmektedir

• Subkutan Enjeksiyon:

  • Geleneksel intramüsküler gluteal/deltoid enjeksiyonlara kıyasla daha ince bir iğne kullanılarak cilt altına (karın veya üst kol bölgesine) uygulanır ^[30]
  • Risperidonun kontrollü ve sabit salımını sağlayan bir kopolimer teknolojisi kullanmaktadır ^[31]
  • Oral yükleme gerekmez: İlk enjeksiyondan 6 ila 24 saat içinde terapötik plazma konsantrasyonlarına ulaşılarak başlangıçta oral takviye ihtiyacı ortadan kalkmaktadır ^[31]

• Pratik Yönler:

  • Dozlama Aralıkları: Aylık (her 1 ayda bir) veya iki aylık (her 2 ayda bir) dozlama seçenekleri olarak mevcuttur (50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg) ^[31]
  • Bipolar idame tedavisinde aylık rejim kullanılmalıdır (prospektüse göre 2 ayda bir uygulama önerilmemektedir) ^[32]

Şizofreni ve Psikoz

Klozapin REMS’in Kaldırılması (24 Şubat 2025)

• FDA, tedaviye dirençli şizofrenide altın standart olarak kabul edilen klozapinin erişimini artırmak amacıyla tarihi bir adım atarak Klozapin Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi (REMS) programını kaldırdı ^[33]
• Klozapine bağlı ciddi nötropeni riski hâlâ mevcut olmakla birlikte FDA, klozapin REMS programının ilacın faydalarının bu riski aştığını güvence altına almak için artık gerekli olmadığına hükmetmiştir ^[34]
  • Daha önce program, ilaç dağıtımından önce eczanelerin merkezi bir veri tabanında hasta kaydını ve Mutlak Nötrofil Sayısını (MNS) doğrulamasını zorunlu kılıyor; bu durum bakıma erişimde sıklıkla idari engeller oluşturuyordu
• Yeni iş akışı:
  • Reçete yazanlar:
    • Ürün etiketine göre (örn. ilk 6 ay boyunca haftalık) MNS izlemeye devam etmek zorundadır
    • Ancak “ilaç verme yetkisi” oluşturmak için hastaları REMS portalına kaydetmek ya da her MNS değerini FDA veri tabanına bildirmek artık zorunlu değildir.
  • Eczaneler:
    • Toptancı distribütörlerden klozapin sipariş etmek için REMS’e kayıtlı olmak zorunda değildir.
    • Eczacılar, klozapini hastalara vermeden önce MNS izlemi dahil hasta uygunluğunu doğrulamak zorunda değildir.
• Süregelen güvenlik hususları:
  • Ciddi nötropeni (agranülositoz) için kutu uyarısı yürürlükte kalmaya devam etmektedir ^[35]
  • MNS izleme konusundaki klinik sorumluluk artık tamamen reçete yazanlara ve sağlık ekiplerine ait olup federal düzeyde zorunlu tutulan kayıt doğrulaması yerine kurumsal protokollerle yürütülecektir
  • Bu düzenleme, klinisyenleri klozapin reçete etmekten sıklıkla caydıran idari “darboğazı” ortadan kaldırmaktadır.

Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB)

Sınıf Genelinde Etiket Güncellemesi: Uzun Salınımlı Stimülanlar (30 Haziran 2025)

• FDA, tüm uzun salınımlı (ER) metilfenidat ve amfetamin ürünleri için güncellenmiş uyarılar içeren bir İlaç Güvenliği Bildirimi yayımladı ^[36]
• Güncellenen etiketlerde, klinik açıdan anlamlı kilo kaybı dahil olmak üzere <6 yaş çocuklarda plazma maruziyetinin ve advers reaksiyon oranlarının daha yüksek olduğunu belirten bir “Kullanım Kısıtlaması” yer almak zorundadır ^[36]
  • Bulgular ER amfetamin ve ER metilfenidat ürünlerinde tutarlı biçimde gözlemlenmiş; bu durum FDA’yı <6 yaş çocuklarda ER formülasyonların fayda–risk profilinin uygun olmadığı sonucuna ulaştırmıştır.
• Gerekçe:
  • Pek çok ER stimülan 6 yaş altı çocuklarda FDA onaylı olmamakla birlikte, bu yaş grubunda endikasyon dışı reçete pratiği giderek artmaktadır ^[36]
• Reçete yazanlar için klinik çıkarımlar:
  • Okul öncesi çocuklarda mümkün olan her durumda ER stimülanlardan kaçınılmalıdır. Halihazırda ER formülasyon kullanan <6 yaş çocuklarda fayda–risk yeniden değerlendirilmeli; kilo kaybı veya diğer advers etkiler ortaya çıkarsa FDA ER ürününün kesilmesini ve/veya alternatiflere geçilmesini (örn. IR stimülanlar, davranışsal terapi) önermektedir ^[36]
  • Stimülan kullanan tüm çocuklarda, özellikle <6 yaşındakilerde, boy, kilo ve BKİ persentilleri düzenli aralıklarla izlenmeli; kilo kaybı veya büyüme yavaşlaması saptandığında erken müdahale edilmelidir. 

Alzheimer Hastalığı

Donanemab
(Kisunla) – Modifiye Titrasyon Takvimi (Temmuz 2025)

• • FDA, Kisunla (donanemab-azbt) için daha kademeli bir yeni titrasyon rejimi öneren güncellenmiş bir etiket onayladı ^[37]FDA, Kisunla (donanemab-azbt) için daha kademeli bir yeni titrasyon rejimi öneren güncellenmiş bir etiket onayladı ^[37]
    • Erken semptomatik Alzheimer hastalığı olan hastalarda ödem/efüzyonla seyreden amiloidle ilişkili görüntüleme anormalliklerinin (ARIA-E) riskini azaltmak amacıyla özellikle tasarlanmıştır
• ARIA, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) taramaları ile saptanabilir; ödemli ARIA (ARIA-E) ve hemosiderin birikimli ARIA (ARIA-H) şeklinde kendini gösterebilir ^[38]
  • ARIA genellikle asemptomatiktir; ancak ciddi ve yaşamı tehdit eden olaylar meydana gelebilir.
• Farmakoloji:
  • Donanemab, birikim hâlindeki amiloid plaklarına bağlanan ve bu plakların temizlenmesini destekleyen IV anti–amiloid-β monoklonal bir antikordur; böylece Alzheimer hastalığına bağlı hafif kognitif bozukluğu veya hafif demansı olan hastalarda kognitif ve işlevsel gerilemeyi yavaşlatır ^[39]
• Titrasyon rejimi
  • Önceki standart rejim: 700/700/700/1400 mg
  • Yeni titrasyon rejimi: Güncelleme, ilk tedavi fazındaki inflamatuvar yanıtları hafifletmek amacıyla standart hızlı doz artışını daha kademeli bir basamaklı protokolle değiştirmektedir ^[38]
• Pratik Boyutlar ve Psikiyatrik Açıdan Önemi:
  • Kisunla, yeni titrasyon takvimine uygun olarak ve ARIA izlemi için seri beyin MRG eşliğinde her 4 haftada bir 30 dakikalık IV infüzyon şeklinde uygulanır.
  • TRAILBLAZER-ALZ 2’den “hedefe ulaşınca tedaviyi kes” stratejisi: Klinisyenler, tedaviyi süresiz sürdürmek yerine PET’te amiloid plakları minimal düzeye indiğinde tedaviyi sonlandırabilir ^[40–43]

Lumipulse
Plasma (Fujirebio) – FDA Onaylı İlk Kan Testi (16 Mayıs 2025)

• FDA, Alzheimer hastalığının tanısına yardımcı olmak amacıyla kanı test eden ilk in vitro tanısal cihazı pazarlama için onayladı ^[44]

• Endikasyon:

  • Alzheimer hastalığı açısından değerlendirilen ve bilişsel bozukluk bulguları gösteren 55 yaş ve üzeri erişkin hastalarda kullanım için onaylanmıştır.

• Mekanizma:

  • Test, kan plazmasında p-Tau217 (fosforile tau) ile β-Amiloid 1-42 oranını ölçmektedir [LumipulseFDA]
  • Bu oran, hastanın beynindeki amiloid plaklarının varlığı veya yokluğuyla korelasyon göstermektedir.

• Doğruluk Verileri:

  • 499 hastayı kapsayan klinik doğrulama çalışmalarında test, “altın standart” yöntemlerle (PET taramaları veya BOS analizi) yüksek düzeyde uyum sergilemiştir [LumipulseFDA]

• Pratik Yönler:

  • Erişilebilirlik: PET görüntüleme veya lomber ponksiyona kıyasla daha az invazif, daha hızlı ve önemli ölçüde daha uygun maliyetli bir alternatif sunmaktadır.
  • Bununla birlikte, Lumipulse G pTau217/ß-Amiloid 1-42 Plazma Oranı, tarama amaçlı veya bağımsız bir tanı testi olarak kullanılmak üzere tasarlanmamıştır; tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde diğer klinik değerlendirmeler veya ek testlerden yararlanılmalıdır ^[44]

Bağımlılık ve Ağrı Yönetimi

Cyclobenzaprine
Sublingual (Tonmya) – Fibromiyalji (15 Ağustos 2025)

• Tonmya (cyclobenzaprine HCl sublingual tabletler), fibromiyalji yönetimi için FDA onayı aldı ^[45]

• Endikasyon: Erişkinlerde fibromiyalji yönetimi

• Farmakoloji ve Etki Mekanizması:

  • Tonmya, yatmadan önce hızlı absorpsiyon sağlamak amacıyla tasarlanmış, cyclobenzaprine’in sublingual, transmukozal bir formülasyonudur (2,8 mg veya 5,6 mg).
  • Sublingual yol, hepatik ilk geçiş metabolizmasını atlayarak oral tabletlere kıyasla daha yüksek ana madde cyclobenzaprine ve daha düşük norcyclobenzaprine maruziyetine yol açar ^[46]
    • Norcyclobenzaprine, cyclobenzaprine’in aktif metabolitidir ve yarı ömrü birkaç gündür (yaklaşık 72 saat)
    • Bu formülasyon, ertesi gün görülen sersemlik ve uzamış sedasyonu azaltmayı hedeflemektedir
  • Cyclobenzaprine; 5-HT₂A, α₁-adrenerjik, M₁-muskarinik ve H₁-histaminerjik reseptörleri antagonize ederek uyku mimarisini düzenler ve fibromiyaljide santral sensitizasyon ile ağrı amplifikasyonuyla güçlü biçimde ilişkili olan restoratif olmayan uykuyu azaltır ^[46]
    • Norcyclobenzaprine, cyclobenzaprine ile aynı reseptörleri antagonize eder; ancak daha düşük potenste etki gösterir
    • Norcyclobenzaprine aynı zamanda norepinefrin taşıyıcılarının cyclobenzaprine’e kıyasla daha güçlü bir inhibitörüdür
  • Kavramsal olarak Tonmya, zayıf uyku → artmış ağrı → daha ileri uyku bozukluğu döngüsünü kesintiye uğratabilen, santral etkili, uykuya yönelik bir analjezik olarak konumlandırılmaktadır ^[46]

• Etkinlik verileri:
  • Ağrı azalmasındaki etki büyüklüğü yaklaşık 0,38 olup duloksetin, pregabalin ve milnacipran ile benzerdir (etki büyüklükleri sırasıyla 0,36, 0,31 ve 0,22) ^[46–49]
• Güvenlilik ve Tolerabilite:
  • Genel tolerabilite olumlu bulundu; istenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu sublingual uygulamaya bağlı hafif ve geçici oral etkilerdi (oral hipoestezi, parestezi, tat değişikliği) ^[46,50]
  • Ciddi advers olay oranları ile advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları, Faz 3 programında düşük seyretmiş ve plaseboyla karşılaştırılabilir düzeyde kalmıştır.
• Pratik Yönler ve Klinik Önemi:
  • Dozlama: Kısa bir titrasyon döneminin (2 hafta boyunca 2,8 mg, ardından 5,6 mg) ardından yatmadan önce her gece bir kez uygulanır
  • Cyclobenzaprine yeni bir molekül olmasa da bu düşük doz sublingual formülasyonun FDA onayı, daha geniş klinik kullanıma olanak tanıyacaktır. Pazarlama sonrası gerçek dünya kanıtları, ilacın fibromiyalji tedavi ortamındaki yerini netleştirecektir ^[51]

Sublocade
(Buprenorfin Uzatılmış Salımlı) – Hızlı Başlatma Protokolü (24 Şubat
2025)

• FDA, orta-şiddetli opioid kullanım bozukluğunun (OKB) tedavisinde buprenorfin uzatılmış salımlı enjeksiyonun (Sublocade) etiketini güncelleyerek hızlı başlatma protokolü ve alternatif enjeksiyon bölgelerini kullanıma açtı ^[52]

• Önceki etikette, tolerabiliteyi ve klinik uygunluğu doğrulamak amacıyla oral transmukozal buprenorfin ile 7 günlük bir “alıştırma” döneminin tamamlanması gerekiyordu. Bu bir haftalık süreç, özellikle acil servis (AS) veya kriz ortamlarında hastanın tedaviyi bırakmasına sık sık yol açıyordu ^[53]

• Yeni etiket: Sublocade enjeksiyonunun, tek bir transmukozal buprenorfin dozunun ardından yalnızca 1 saatlik bir gözlem süresinin tamamlanmasıyla uygulanabilmesine olanak tanıyor ^[52]

• Yeni Enjeksiyon Bölgeleri: Onay aynı zamanda uygulama bölgelerini uyluk, kalça ve üst kol ile genişletiyor (daha önce yalnızca abdomen onaylıydı) ^[52]

  • Bu esneklik, santral obezitesi, skarı veya önceki enjeksiyon bölgesine ilişkin sorunları olan hastalarda yararlı olabilir ve farklı klinik ortamlarda uygulamayı kolaylaştırabilir.

Ek: 2025 Yılının Önemli Düzenleyici ve Kılavuz Güncellemeleri

Kaynaklar

1. The american psychiatric association practice guideline for the prevention and treatment of delirium (Second Edition). (2025). American Psychiatric Publishing.

2. Crone, C., Fochtmann, L. J., Ahmed, I., Balas, M. C., Boland, R., Escobar, J. I., Heinrich, T., Jackson-Triche, M., Levenson, J. L., Mattison, M., McCullen Truett, J., Oldham, M. A., Seritan, A., Fochtmann, L. J., & Hong, S.-H. (2025). The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Prevention and Treatment of Delirium. American Journal of Psychiatry, 182(9), 880–884.

3. CGC, & ASAM. (2025). Joint CPG on BZD Tapering: Considerations when Benzodiazepine Risks Outweigh Benefits.

4. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATOreg esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.

5. Janik, A., Qiu, X., Lane, R., Popova, V., Drevets, W. C., Canuso, C. M., Macaluso, M., Mattingly, G. W., Shelton, R. C., Zajecka, J. M., & Fu, D.-J. (2025). Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 82(9), 877–887.

6. Sanacora, G., Ahmed, M., Brown, B., Cabrera, P., Doherty, T., Himedan, M., Kern, D. M., Lim, L., Lopena, O., Ronaldo R. Naranjo, J., Nuamah, I., Sarayani, A., Turkoz, I., & Bowrey, H. E. (2025). Real-World Safety of Esketamine Nasal Spray: A Comprehensive Analysis Almost 5 Years After First Approval. American Journal of Psychiatry.

7. Naudet, F., Pellen, C., Fodor, L. A., Gastaldon, C., Barbui, C., Turner, E. H., Le Pabic, E., & Cristea, I. A. (2025). Efficacy and safety of esketamine for “treatment resistant depression”: Registered report for a systematic review with an individual patient data meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. BMC Medicine, 23(1), 677.

8. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment-resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.

9. Papakostas, G. I., Salloum, N. C., Hock, R. S., Jha, M. K., Murrough, J. W., Mathew, S. J., Iosifescu, D. V., & Fava, M. (2020). Efficacy of Esketamine Augmentation in Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 81(4), 19r12889.

10. Floriano, I., Silvinato, A., & Bernardo, W. M. (2023). The use of esketamine in the treatment of patients with severe depression and suicidal ideation: Systematic review and meta-analysis. Revista Da Associação Médica Brasileira, 69(4), e2023D694.

11. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. The American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.

12. Cristea, I. A., Plöderl, M., & Naudet, F. (2025). Esketamine for Treatment-Resistant Depression. JAMA Psychiatry.

13. FDA approval of CAPLYTAreg (lumateperone) has the potential to reset treatment expectations, offering hope for remission in adults with major depressive disorder. (2025, November 6). JNJ.com.

14. Food, & Administration, D. (2025). CAPLYTAreg (lumateperone) capsules, for oral use.

15. IsHak, W. W., Hirsch, D., Renteria, S., Totlani, J., Murphy, N., Chang, T., Abdelsalam, R., Salem, M., Meyer, A., Keerthana, S., Liu, A., Contreras, L., Tadros, E., Hedrick, R., Danovitch, I., & Pechnick, R. N. (2025). Depressive disorders: Systematic review of approved psychiatric medications (2009-April 2025) and pipeline phase 3 medications. BMC Psychiatry, 25, 939.

16. Jha, M. K., & Mathew, S. J. (2023). Pharmacotherapies for Treatment-Resistant Depression: How Antipsychotics Fit in the Rapidly Evolving Therapeutic Landscape. American Journal of Psychiatry.

17. Thase, M. (n.d.). Adjunctive Antipsychotic Therapies in the Treatment of Major Depressive Disorder. Psychiatry Advisor. Retrieved December 8, 2025, from.

18. Durgam, S., Earley, W., Kozauer, S. G., Chen, C., Lakkis, H., Edwards, J. B., & Stahl, S. (2024). Lumateperone as adjunctive therapy in patients with major depressive disorder: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial. Neuroscience Applied, 3, 104586.

19. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Chen, C., Edwards, J. B., Jain, R., & Correll, C. U. (n.d.). Adjunctive Lumateperone 42 mg in the Treatment of Major Depressive Disorder: A Pooled Analysis of 2 Phase 3 Randomized Controlled Trials.

20. Neuronetics. (2024, March 25). NeuroStarreg Advanced Therapy Receives FDA Clearance as a First-Line Add-On Treatment for Adolescents with Depression. GlobeNewswire News Room.

21. Mandeville, R. (2025, August 25). FDA clearance of TMS Therapy for Adolescents. MagVenture US.

22. AG, neurocare group. (2025, September 10). Neurocare group’s Apollo TMS Therapy Devices Now Have FDA Clearance to Treat Adolescents Suffering With Major Depression. GlobeNewswire News Room.

23. BrainsWay Receives FDA Clearance of Deep TMSTM as Adjunct Therapy for Major Depressive Disorder (MDD) in Adolescents Aged 15 to 21 – BrainsWay. (n.d.). Retrieved December 8, 2025, from.

24. Hanlon, C. A., Roth, Y., Bermudes, R. A., Brink, E., Davis, M., DeBrocco, D., Ellis, S., Jones, L., Khan, A., MacMillan, C., Mudunuru, A. K., Muir, O., Pell, G. S., Prestley, T., Reddy, M. S., Sisko, E., Seplow, S., Slomowitz, N., Stein, A., … Tendler, A. (2025, October 22). Accelerated Deep TMS for Depression: Results from a Multisite, Randomized Non-Inferiority Trial (SSRN Scholarly Paper 5583382). (Pre-published).

25. FDA Approves World’s First At-Home Brain Stimulation Treatment for Depression. (2025, December 11).

26. Woodham, R. D., Selvaraj, S., Lajmi, N., Hobday, H., Sheehan, G., Ghazi-Noori, A.-R., Lagerberg, P. J., Rizvi, M., Kwon, S. S., Orhii, P., Maislin, D., Hernandez, L., Machado-Vieira, R., Soares, J. C., Young, A. H., & Fu, C. H. Y. (2025). Home-based transcranial direct current stimulation treatment for major depressive disorder: A fully remote phase 2 randomized sham-controlled trial. Nature Medicine, 31(1), 87–95.

27. Woodham, R., Rimmer, R. M., Mutz, J., & Fu, C. H. Y. (2021). Is tDCS a potential first line treatment for major depression?. International Review of Psychiatry (Abingdon, England), 33(3), 250–265.

28. Ironside, M., Browning, M., Ansari, T. L., Harvey, C. J., Sekyi-Djan, M. N., Bishop, S. J., Harmer, C. J., & O’Shea, J. (2019). Effect of Prefrontal Cortex Stimulation on Regulation of Amygdala Response to Threat in Individuals With Trait Anxiety: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 76(1), 71–78.

29. Keeser, D., Meindl, T., Bor, J., Palm, U., Pogarell, O., Mulert, C., Brunelin, J., Möller, H.-J., Reiser, M., & Padberg, F. (2011). Prefrontal transcranial direct current stimulation changes connectivity of resting-state networks during fMRI. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 31(43), 15284–15293.

30. FDA Approves Expanded Indication for UZEDYreg (risperidone) Extended-Release Injectable Suspension as a Treatment for Adults Living with Bipolar I Disorder. (n.d.). Retrieved December 8, 2025, from.

31. Food, & Administration, D. (2025). UZEDY (risperidone) extended-release injectable suspension, for subcutaneous use.

32. Food, & Administration, D. (2025). UZEDYreg (risperidone) extended-release injectable suspension.

33. Research, C. for D. E. and. (Wed, 08/27/2025 – 14:52). FDA removes risk evaluation and mitigation strategy (REMS) program for the antipsychotic drug Clozapine. FDA.

34. Research, C. for D. E. and. (Tue, 02/25/2025 – 09:29, Tue, 02/25/2025 – 09:29). Frequently Asked Questions | Clozapine REMS Modification. Clozapine REMS Modification; FDA.

35. CLOZARILreg (clozapine) tablets, for oral use. (n.d.). Retrieved December 8, 2025, from.

36. Research, C. for D. E. and. (Tue, 07/01/2025 – 11:32). FDA requires expanded labeling about weight loss risk in patients younger than 6 years taking extended-release stimulants for ADHD. FDA.

37. Company, E. L. and. (2025, July 9). FDA approves updated label for Lilly’s Kisunla (donanemab-azbt) with new dosing in early symptomatic Alzheimer’s disease.

38. food, & Administration, D. (2025). KISUNLA (donanemab-azbt) injection, for intravenous use.

39. Rabinovici, G. D., Selkoe, D. J., Schindler, S. E., Aisen, P., Apostolova, L. G., Atri, A., Greenberg, S. M., Hendrix, S. B., Petersen, R. C., Weiner, M., Salloway, S., & Cummings, J. (2025). Donanemab: Appropriate use recommendations. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, 12(5), 100150.

40. Sims, J. R., Zimmer, J. A., Evans, C. D., Lu, M., Ardayfio, P., Sparks, J., Wessels, A. M., Shcherbinin, S., Wang, H., Monkul Nery, E. S., Collins, E. C., Solomon, P., Salloway, S., Apostolova, L. G., Hansson, O., Ritchie, C., Brooks, D. A., Mintun, M., Skovronsky, D. M., & TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. (2023). Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 330(6), 512–527.

41. Ross, E. L., Weinberg, M. S., & Arnold, S. E. (2022). Cost-effectiveness of Aducanumab and Donanemab for Early Alzheimer Disease in the US. JAMA Neurology, 79(5), 478–487.

42. Boustani, M., Doty, E. G., Garrison, L. P., Smolen, L. J., Belger, M., Klein, T. M., Murphy, D. R., Burge, R., Wall, J. K., & Johnston, J. A. (2022). Assessing the Cost-effectiveness of a Hypothetical Disease-modifying Therapy With Limited Duration for the Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease. Clinical Therapeutics, 44(11), 1449–1462.

43. Mattke, S., Ozawa, T., & Hanson, M. (2024). Implications of treatment duration and frequency for value and cost-effective price of Alzheimer treatments. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy, 30(10), 1087–1094.

44. Commissioner, O. of the. (Wed, 05/28/2025 – 11:33, Wed, 05/28/2025 – 11:33). FDA Clears First Blood Test Used in Diagnosing Alzheimer’s Disease. FDA Clears First Blood Test Used in Diagnosing Alzheimer’s Disease; FDA.

45. Pharmaceuticals, T. (2025). Tonix Pharmaceuticals Announces FDA Approval of TonmyaTM (cyclobenzaprine HCl sublingual tablets) for the Treatment of Fibromyalgia.

46. Lederman, S., Arnold, L. M., Vaughn, B., Engels, J. M., Kelley, M., & Sullivan, G. M. (2025). Pain relief by targeting nonrestorative sleep in fibromyalgia: A phase 3 randomized trial of bedtime sublingual cyclobenzaprine. Pain Medicine, pnaf089.

47. Perrot, S., & Russell, I. j. (2014). More ubiquitous effects from non-pharmacologic than from pharmacologic treatments for fibromyalgia syndrome: A meta-analysis examining six core symptoms. European Journal of Pain, 18(8), 1067–1080.

48. Häuser, W., Petzke, F., & Sommer, C. (2010). Comparative Efficacy and Harms of Duloxetine, Milnacipran, and Pregabalin in Fibromyalgia Syndrome. The Journal of Pain, 11(6), 505–521.

49. Farag, H. M., Yunusa, I., Goswami, H., Sultan, I., Doucette, J. A., & Eguale, T. (2022). Comparison of Amitriptyline and US Food and Drug Administration–Approved Treatments for Fibromyalgia. JAMA Network Open, 5(5), e2212939.

50. Lederman, S., Arnold, L. M., Vaughn, B., Kelley, M., & Sullivan, G. M. (2023). Efficacy and Safety of Sublingual Cyclobenzaprine for the Treatment of Fibromyalgia: Results From a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Care & Research, 75(11), 2359–2368.

51. Kaufman, M. B., PharmD, & BCGP. (n.d.). A New Treatment for Fibromyalgia? – Page 3 of 4. The Rheumatologist. Retrieved December 9, 2025, from.

52. Indivior. (2025, February 24). Indivior Announces FDA Approval of Label Changes for SUBLOCADEreg (buprenorphine extended-release) Injection.

53. Food, & Administration, D. (2023). SUBLOCADE (buprenorphine extended-release) injection, for subcutaneous use, CIII.