Metin sürümü
İnsomnia İlaçlarının Gerçek Dünya Kötüye Kullanım Potansiyeli
İnsomnia, klinik pratikte sıkça karşılaşılan bir tıbbi sorundur. Önerilen birinci basamak tedaviler psikososyal niteliktedir; uyku hijyeninin iyileştirilmesi ve bilişsel davranışçı terapi bu yaklaşımlar arasında yer almaktadır. Psikososyal tedaviye yeterli yanıt alınamayan hastalarda çeşitli FDA onaylı ilaçlar kullanılabilmektedir. Bunların yanı sıra, insomnia endikasyonunda FDA onayı bulunmayan bazı ilaçlar da yaygın biçimde endikasyon dışı (off-label) olarak kullanılmaktadır.
Hekimler açısından reçeteleme sürecindeki önemli değerlendirmelerden biri, ilacın kötüye kullanım potansiyelidir. Bu husus, insomnia ilaçlarında sıklıkla görüldüğü üzere kronik kullanım söz konusu olduğunda özellikle kritik önem taşımaktadır. Kötüye kullanım potansiyelinin başlıca göstergelerinden biri, CSA olarak bilinen Kontrollü Maddeler Yasası kapsamındaki ilaç sınıflandırmasıdır. Sınıflandırma 1’den 5’e kadar uzanmakta olup sınıf numarası yükseldikçe kötüye kullanım potansiyeli azalmaktadır.
Ne var ki bu sınıflandırma sistemi, özellikle 2010 yılından önce FDA onayı almış ilaçlar için kısıtlı ya da yetersiz kanıta dayanmaktadır. 2010, FDA’nın tüm yeni psikotrop ilaçlar için insan kötüye kullanım potansiyeli testini zorunlu hale getirdiği yıldır.
FDA Advers Etki Bildirimlerinden Elde Edilen Gerçek Dünya Verileri
Bu bilgi boşluğunu gidermek amacıyla Saskin ve arkadaşları, FDA’nın Adverse Event Reporting System’inin sistematik bir derlemesinden elde edilen gerçek dünya kanıtlarını kullandı. Araştırmacılar, kötüye kullanım, bağımlılık veya yoksunluk olarak kodlanan bireysel hasta advers etki olgularının oranını, bir ilacın kötüye kullanım potansiyelinin ölçütü olarak belirledi. Bu olgu oranları, söz konusu endikasyon için FDA onaylı olsun ya da olmasın, insomnia tedavisinde kullanılan altı farklı ilaç türü arasında karşılaştırıldı.
Çalışmada, kötüye kullanım, bağımlılık veya yoksunluk olarak kodlanan olguların oranının ilaçlar arasında anlamlı farklılık gösterip göstermediğini değerlendirmek amacıyla raporlama odds oranları ve orantısal raporlama oranları olmak üzere yaygın kullanılan iki istatistiksel yöntemden yararlanıldı.
Sıralamalar CSA Sınıflandırmalarıyla Örtüşmedi
Çalışma, olgu oranı sıralamasının her zaman CSA kapsamındaki ilaç sınıflandırmasıyla örtüşmediğini ortaya koydu.
- En yüksek olgu oranı benzodiazepinlerde saptandı; herhangi bir endikasyon için onaylanmış benzodiazepinler, yalnızca insomnia için onaylanmış olanlara kıyasla biraz daha yüksek oranda yer aldı. İlgi çekici bir bulgu olarak, her iki benzodiazepine de kötüye kullanım potansiyeli düşük ancak kontrolü gerektiren ilaçlar olarak sınıf 4’te yer verilmektedir.
- İkinci en yüksek olgu oranı trazodon ve doksepinde gözlemlendi. Her ikisi de trisiklik olmayan antidepresan niteliğinde olup hiçbir sınıfa dahil edilmemektedir; yani herhangi bir kötüye kullanım potansiyeline sahip oldukları kabul edilmemektedir.
- Bir sonraki en yüksek olgu oranı, sınıf 4’te yer alan zolpidem gibi Z-ilaçlarına aitti.
- En düşük olgu oranı ise ramelteon ve suvorexant gibi dual orexin reseptör antagonistlerinde, kısaca DORA’larda saptandı. Bu ilaçların hiçbiri herhangi bir sınıfa dahil edilmemektedir.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu bulgular klinisyenler açısından değerli olmakla birlikte, göz önünde bulundurulması gereken önemli kısıtlılıklar içermektedir.
Birincisi, FDA Adverse Event Reporting System, hekimler veya hastalar tarafından gerçekleştirilen spontan bildirimlere dayanmaktadır. Bu nedenle advers etki bildirilen olgu prevalansı gerçeğin altında kalabilmekte ve ilacın medyadaki görünürlüğüne bağlı olarak dalgalanma gösterebilmektedir.
İkincisi, olgu raporları nedensellik açısından değerlendirilmemektedir. Bu veriler en iyi ihtimalle yalnızca ilaç ile advers etki arasındaki görünür bir ilişkiyi yansıtmaktadır.
Üçüncüsü, kullanılan iki istatistiksel yöntem çeşitli yanlılık türlerine açıktır. Bununla birlikte, her iki yöntemin de aynı sonuç örüntüsünü üretmesi bulguların güvenilirliğine duyduğum güveni belirli ölçüde artırmaktadır.
Klinisyenler İçin Pratik Sonuç
Sonuç olarak, hekimler insomnia ilaçlarının kötüye kullanım potansiyelini değerlendirirken yalnızca CSA sınıflandırmasına dayanmamalıdır. Bu gerçek dünya verileri, kötüye kullanım potansiyelinin önemli bir klinik değerlendirme ölçütü olduğu durumlarda insomnia farmakoterapisinde ramelteon veya DORA’ların en uygun seçenek olduğuna işaret etmektedir. Bu durum, madde kullanım bozukluğu geliştirme riski artmış hastalar için geçerlidir; bu gruba kişisel madde kullanım bozukluğu öyküsü olanlar ya da uzun süreli ilaç kullanımı öngörülenler dahildir.
Maalesef ramelteon ile DORA’lar arasında doğrudan etkinlik karşılaştırması yapan çalışmalar bulunmamaktadır. Dolaylı ağ karşılaştırmaları, DORA’ların ramelteondan daha etkin olduğuna işaret etmektedir. Bu nedenle, madde kullanım bozukluğu açısından yüksek risk taşıyan hastalarda DORA’ları birinci tercih ilaç olarak önermekteyim.
Sınıf 4 sınıflandırması, maliyet veya sigorta engelleri nedeniyle DORA’ların uygun olmadığı hastalarda doksepini önermekteyim. Dolaylı ağ karşılaştırmalarına göre doksepin, ramelteondan daha etkindir. Jenerik bir ilaç olması nedeniyle doksepin, ramelteon veya DORA’lara kıyasla belirgin biçimde daha uygun maliyetlidir. Mevcut insomnia tedavisine iyi yanıt veren hastalar için başka bir ilaca geçiş önerilmemektedir.
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Kaynak
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
