Lityuma Bağlı Böbrek Fonksiyon Kaybı: SGLT2 İnhibitörleri Yardımcı Olabilir mi?

Metin sürümü

Lityuma Bağlı Böbrek Fonksiyon Kaybında SGLT2 İnhibitörleri

Bu Quick Take’in özeti şudur: böbrek fonksiyonu gerileyen lityum kullanan hastalar için yeni bir araç araştırılmaktadır. Bu araç, hastaların lityumu azaltmak yerine sürdürmesine olanak tanıyabilir; zira başka bir duygudurum dengeleyicisinin aynı etkinliği sağlayıp sağlayamayacağı belirsizdir.

Öncelikle genel tabloya bakalım. Lityum, böbrek fonksiyonu açısından ne kadar risk taşımaktadır? Ardından sodyum-glukoz kotransportör 2 inhibitörlerinin (SGLT2i) bu potansiyel yeni araç olarak lityuma bağlı renal hasarı önleyip önleyemeyeceğini ele alabiliriz.

Lityumun Renal Riski Hâlâ Belirsiz

Lityumun böbrek fonksiyonu üzerindeki riski ne kadardır? Diyabetes insipidus, hastalar için ciddi bir külfettir; polidipsi ve poliüri yaratır. Ancak diyabetes insipidusun kendisi böbrek hasarı anlamına gelmez. Bununla birlikte, yüksek lityum düzeyleri ve lityum toksisitesi epizodları gibi diyabetes insipidus da kronik renal yetmezlik riskini artırmaktadır.

Uzun süreli lityuma bağlı renal yetmezlik farklı mekanizmalarla gelişir: fokal interstisyel fibrozis, tübüler atrofi, distal nefronun dilatasyonu ve mikrokist oluşumu. Lityumun bu değişikliklere tam olarak nasıl yol açtığı henüz aydınlatılamamıştır.

Hatta lityuma bağlı renal yetmezliğin insidansı bile tartışmalıdır. Örneğin 2025 yılında yayımlanan bir Mayo Clinic derlemesi çelişkili sonuçlar ortaya koymuş; bazı çalışmalar lityumun böbrek fonksiyonunu bozabildiğini öne sürerken diğerleri minimal bir etki saptamıştır.

Bir diğer dikkat çekici bulgu: glomerüler filtrasyon hızı, yani laboratuvar raporunuzdaki eGFR düşerken, lityumun azaltılmasının ilerlemeyi durdurup durdurmayacağı da kesin değildir. Bir çalışma bu stratejiyi desteklemiş, ancak son dönemdeki birkaç çalışma desteklememiştir.

Bipolar I’de Lityum Azaltma İkilemi

Ne var ki, JAMA 2023’te yayımlanan Nierenberg ve ark.’nın derleme makalesi gibi güncel uzman tedavi önerileri, “lityumun uzun süreli kullanımının böbrek fonksiyonunu bozduğunu ve glomerüler filtrasyon hızını düşürdüğünü” açıkça ifade etmektedir.

Dolayısıyla bipolar I hastalarını tedavi eden klinisyenler, lityum başlanana kadar ağır ve yıkıcı manik epizodlar geçiren, ardından yıllarca epizod yaşamayan ve şimdi giderek düşen bir glomerüler filtrasyon hızına sahip bir hastayla kaçınılmaz olarak karşılaşacaktır. Bu noktaya kadar hem klinisyen hem de hasta, eşit etkinlikte bir alternatif bulma umuduyla lityumu azaltmanın riskini ne zaman ve nasıl üstleneceklerine birlikte karar vermek zorunda kaldı. Belki de bu tablo değişmek üzere.

SGLT2i Mekanizması Böbreği Korur

SGLT2i’ler sahneye çıkıyor: bu ilaçlar, proksimal tübülden glukozu kana geri emen sodyum-glukoz kotransportörü enzimi üzerinde etki gösterir. Bu enzimin inhibisyonu, fazla şekerin idrarla atılmasını sağlar.

Bu nedenle SGLT2i’ler (kanagliflozin ve dört diğer -flozin türevi) diyabet tedavisi için geliştirilmiştir. Büyüleyici ancak karmaşık bir mekanizma aracılığıyla SGLT2i’ler, böbreği glomerüllere zarar vererek renal yetmezliğe yol açan arteriyoler hipertansiyondan da korumaktadır.

Önemli nokta şu: SGLT2i’ler böbreği arteriyoler hipertansiyondan korumakta olup diyabetin nihayetinde renal yetmezliğe yol açtığı mekanizma da budur. Dolayısıyla SGLT2i’ler, lityuma bağlı hasara karşı da koruyucu bir etki sunabilir.

SGLT2i’ler Bipolar Hastalarda Diyaliz Riskini Yarıya İndirdi

Bu hipotezi araştıran Mayo Clinic ekibi, hafif-orta dereceli renal yetmezliği olan ve SGLT2i kullanan bipolar hastalarının diyalize girme olasılığının kullanmayanlara kıyasla yalnızca yarı yarıya olduğunu saptadı.

İşte bu Quick Take çiftinin ilk makalesinin ana bulgusu: hafif-orta dereceli renal yetmezliği olan ve SGLT2i kullanan bipolar hastalarının diyalize girme olasılığı yalnızca yarı yarıyadır.

SGLT2i Eklenmesinin Ardından eGFR İyileşti

Bu bulgulardan hareketle ekip, burada değerlendirilen ikinci makalede —Mete Ercis liderliğinde— hiç lityum kullanmış ve aynı zamanda SGLT2i almış hastaları inceledi. Mayo Clinic kayıtları bu kriterleri karşılayan 56 hasta içeriyordu. Araştırmacılar, SGLT2i başlandığında bu hastaların eGFR değerlerinde bir iyileşme ya da en azından düşüş hızında yavaşlama olup olmadığını değerlendirdi.

Sonuç şu oldu: daha önce lityum kullanan ve ardından SGLT2i başlanan hastalarda eGFR düşüşü durdu. Hatta tersine döndü.

Ancak dikkat: yalnızca SGLT2i eklendiği sırada lityum kullanan hastalara bakıldığında, eGFR düşüşünün yavaşladığı, fakat istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görüldü. Ne var ki bu alt grupta yalnızca 22 hasta bulunmaktaydı; dolayısıyla bu bulgu, SGLT2i’lerin yapabileceklerine ilişkin yalnızca bir ön değerlendirmedir.

SGLT2i Riskleri Sınırlı ve Yönetilebilir

Elbette renal yetmezlik riskini azaltmak amacıyla bu ilaçları değerlendirirken SGLT2i’lerin kendi risklerini de göz önünde bulundurmak gerekir. Diyabetik ketoasidoz bir risk olmakla birlikte, diyabeti olmayan bireylerde nadirdir.

Hipoglisemi? Hayır; zira ilgi çekici biçimde SGLT2 reseptörü düşük glukoz düzeylerinde aşağı regüle edilmektedir.

Aslında en sık karşılaşılan sorun genital fungal enfeksiyondur; kadınlarda yaklaşık %10, erkeklerde ise %2-3 oranında görülmektedir. Bunun dışında yaygın ve ciddi bir yan etki bildirilmemektedir.

SGLT2i’ler eskiden oldukça pahalıyken, en azından ABD’de aylık ortalama cepten harcama yaklaşık 50 dolara gerilemiştir.

Gelecek Perspektifi ve Lityum Orotat

Peki tüm bunlar bizi nereye bırakıyor? Böbrek fonksiyonu gerileyen lityum kullanan hastalara SGLT2i eklenmesini konu alan yalın bir açık etiketli çalışma yürütülmesi son derece değerli olacaktır.

Bu arada şunu da paylaşmalıyım: eski alışkanlıklarımıza göre, renal fonksiyonu düşen bir hastada lityumu ne zaman azaltacağımızı düşünmekten vazgeçemezdik. “Renal yetmezlik gelişmeden önce neden bekleyelim?” diye sorarak erken geçişi savunurdum. Ancak son dönemdeki verilerin bir kısmı —her ne kadar tamamı değil— lityumun kesilmesine rağmen renal yetmezliğe yol açabildiğine işaret etmektedir.

Umarım SGLT2i’ler bizi ve hastalarımızı bu ikilemden kurtarır. Bu ilaçların risk-yarar dengesiyle ilgili daha fazla veri beklerken bir düşünce daha eklemek istiyorum: lityum orotat ne olacak? Mevcut verilerin büyük bölümü, terapötik düzeylerde lityum orotatın lityum karbonat’a kıyasla daha az renal toksisiteye yol açtığını —ya da bir zamanlar düşünüldüğünün aksine daha fazla olmadığını— göstermektedir. Dolayısıyla bu alanda da yeni ufuklar açılıyor olabilir.

Kaynaklar

Singh, B., Gonzalez Suarez, M. L., Baweja, R., Abulseoud, O. A., Saunders, E. F., Frye, M. A., & Baweja, R. (2026). Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors lower risk of kidney replacement therapy and mortality in bipolar disorder with chronic kidney disease. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 16, 20451253261423437.

Ercis, M., Tarikogullari, I., Pazdernik, V. K., Gonzalez Suarez, M. L., Baweja, R., Miola, A., … & Singh, B. (2026). SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium‐Treated Patients With Mood Disorders: A Real‐World Historical Cohort Study. Bipolar disorders, 28(2), e70094.

Ercis, M., Suarez, M. L. G., & Singh, B. (2025, January). Lithium and Kidney Disease. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 100, No. 1, pp. 19-25). Elsevier.

Schoretsanitis, G., De Filippis, R., Brady, B. M., Homan, P., Suppes, T., & Kane, J. M. (2022). Prevalence of impaired kidney function in patients with long‐term lithium treatment: a systematic review and meta‐analysis. Bipolar disorders, 24(3), 264-274.

Van Alphen, A. M., Bosch, T. M., Kupka, R. W., & Hoekstra, R. (2021). Chronic kidney disease in lithium-treated patients, incidence and rate of decline. International journal of bipolar disorders, 9(1), 1.

Nierenberg, A. A., Agustini, B., Köhler-Forsberg, O., Cusin, C., Katz, D., Sylvia, L. G., … & Berk, M. (2023). Diagnosis and treatment of bipolar disorder: a review. Jama, 330(14), 1370-1380.

van der Aa, M. J., Zittema, D., Doornebal, J., Hartong, E. G. T. M., Bisseling, E. M., Dammers, J., Klumpers, U. M. H., Kerckhoffs, A. P. M., Kupka, R. W., & Nijenhuis, T. (2026). A Significant Decline of Glomerular Filtration Rate in the Majority of Long-Term Lithium Users: Results of a Dutch Prospective 10-Year Cohort Study. Bipolar disorders, 28(2), e70082. https://doi.org/10.1111/bdi.70082

Brown, E., Heerspink, H. J. L., Cuthbertson, D. J., & Wilding, J. P. H. (2021). SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: established and emerging indications. Lancet (London, England), 398(10296), 262–276. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00536-5

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium-Treated Patients With Mood Disorders: A Real-World Historical Cohort Study

Mete Ercis, Idil Tarikogullari, Vanessa K. Pazdernik, Maria L. Gonzalez Suarez, Raman Baweja, Alessandro Miola, Osama A. Abulseoud, Jonathan G. Leung, Susan L. McElroy, Alfredo B. Cuellar-Barboza, Michael J. Gitlin, Aysegul Ozerdem, Mark A. Frye, Balwinder Singh

Introduction

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), initially developed for type 2 diabetes, have shown promise in improving renal outcomes in patients with and without diabetes. However, their effect on lithium-associated kidney dysfunction remains unknown.

Methods

This historical cohort study included patients from Mayo Clinic (2001-2023) with mood disorders who received lithium for ≥ 6 months and later used SGLT2i for ≥ 1 month. Data on SGLT2i use and lithium treatment were extracted from electronic health records. Serum creatinine values were used to calculate estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectories. Linear mixed-effects models with piecewise linear splines were used to estimate eGFR slopes before and after SGLT2i initiation, adjusted for age and sex.

Results

Fifty-six patients (mean age 57.4 years, 46.4% female), predominantly with bipolar disorder (87.5%), were included. The mean eGFR, measured nearest to SGLT2i initiation, was 77.9 ± 26.0 mL/min/1.73 m 2 , and the mean duration of SGLT2i use was 19.5 ± 17.8 months. Before SGLT2i initiation, eGFR declined at a rate of -1.43 mL/min/1.73 m 2 per year (p < 0.001). After initiation, eGFR increased by 0.69 mL/min/1.73 m 2 per year, reflecting a + 2.13 change (p = 0.025). Sensitivity analyses, including only patients on lithium at SGLT2i initiation (n = 22) or who had > 1 year of SGLT2i use (n = 29) showed similar, though non-significant, changes in slopes.

Conclusion

SGLT2i treatment was associated with a significant improvement in eGFR trajectory in patients with mood disorders who received long-term lithium therapy. These findings suggest a potential role for SGLT2is in mitigating lithium-associated kidney dysfunction and highlight the need for randomized controlled trials in this population.