02. Semaglutid Şizofrenide Klozapin Kaynaklı Kilo Alımını Geri Döndürür mü? COaST Çalışmasından Sonuçlar

Metin sürümü

Klozapine Bağlı Kilo Alımında Semaglutid

Bu Quick Take’te, klozapin kullanan hastalarda kilo yönetimini ele alış biçimimizi değiştirebilecek önemli bir klinik çalışmayı ele almak istiyorum. Özellikle, Avustralya’dan Dan Siskind ve meslektaşları tarafından yakın zamanda The Lancet Psychiatry’de yayımlanan COaST çalışmasını—Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment’ın kısaltması—inceleyeceğiz.

Kısaltma oldukça yerinde; zira çalışmada, Klozapin ile tedavi edilen obez Şizofreni hastalarına ek tedavi olarak GLP-1 agonisti Semaglutid araştırılmıştır.

Antipsikotiklere Bağlı Kilo Alımı: Yaşamsal Bir Mesele

Antipsikotiklere bağlı kilo alımının ve metabolik sonuçlarının yönetimi, hastalarımızın yaşam süresi açısından kritik önem taşımaktadır. Bu durum, özellikle Klozapin gibi metabolik açıdan yüksek riskli antipsikotikler kullananlar için geçerlidir.

Antipsikotiklerin yol açtığı iyatrojenik morbidite ve mortalite —kilo alımı dahil— aşağı yönlü bir etkiyle, başta kardiyovasküler hastalık olmak üzere erken ölüme bağlı azalmış yaşam beklentisine dönüşmektedir. Bu riski azaltmak amacıyla yardımcı tedavi olarak Metformin kullanımında belirli bir deneyimimiz bulunmakla birlikte, Metformin’in çoğu hasta için açıkça yetersiz kaldığı görülmektedir.

GLP-1 Agonistleri: Kilo Yönetiminde Bir Paradigma Değişimi

GLP-1 agonistleri, diyabet tedavisinde ve genel popülasyonda kilo yönetiminde devrim yaratmıştır. Semaglutid gibi daha yeni, ikinci kuşak ajanlar, önceki kuşaklara kıyasla daha yüksek etkinlik göstermektedir.

Ne var ki psikozlu hastalarda bu yeni GLP-1 agonistlerinin kullanımına ilişkin klinik çalışma kanıtları yetersiz kalmaktaydı; bu hastalar söz konusu çalışmalardan genellikle dışlanmaktadır. COaST çalışması bu bilgi boşluğunu doldurmaktadır.

COaST Çalışması: Tasarım ve Güçlükler

COaST çalışması, Klozapin ile tedavi edilen 31 Şizofreni hastasını kapsayan randomize, plasebo kontrollü bir çalışmaydı. Katılımcılara haftada bir 2 mg subkutan Semaglutid veya plasebo uygulandı. Çalışma çift kör olarak yürütüldü; ancak ekip plasebo enjeksiyon kalemleri temin edemediğinden çalışma hemşireleri bu kapsam dışında tutuldu.

O dönemde yaşanan küresel semaglutid kıtlığı iki kısıtlamaya yol açtı:

• Obezite için alışılagelen 2,4 mg doz yerine 2 mg kullanılmak zorunda kalındı.
• Erken sonlandırılan işe alım süreci, yalnızca 31 katılımcıya ulaşılmasıyla sonuçlandı.

Çalışma 36 hafta sürdü. Katılımcıların obez olması ve klozapin altında ağırlık açısından kararlı bir durumda bulunması gerekiyordu; yani bu hastalar, klozapine bağlı kilo alım sürecini tamamlamış ve akut kilo alım fazını geride bırakmış bireylerdi. Semaglutid, çalışma sırasında Avustralya veya Yeni Zelanda’da obezite endikasyonuyla onaylı olmadığından bu bir Faz 2 çalışmasıydı.

Sonuçlar: Semaglutid ile Belirgin Kilo Kaybı

Sonuçlar dikkat çekiciydi:

• Semaglutid grubu: %13,88 vücut ağırlığı kaybı
• Plasebo grubu: %0,42 vücut ağırlığı kaybı

Bu fark, Cohen’s d = 1,68 etki büyüklüğüne karşılık gelmektedir.

İkincil sonuçlar da benzer yararlar ortaya koydu:

• Hemoglobin A1c, Semaglutid ile %5,4’ten %5’e geriledi
• Plasebo grubunda herhangi bir değişiklik gözlemlenmedi

Kilo kaybının büyüklüğü, genel popülasyonda yürütülen Semaglutid çalışmalarındaki sonuçlarla kıyaslanabilir, hatta zaman zaman daha üstün düzeyde bulundu. Öte yandan, bireysel hasta düzeyinde oldukça anlamlı olan bir bulgu olarak katılımcıların 2/3’ü en az %10 ağırlık kaybetti.

Güvenlilik ve Kararlılık Değerlendirmeleri

Küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle güvenlilik konusunda kesin sonuçlara ulaşmak mümkün değildir. Bununla birlikte:

• GLP-1 agonistlerinde beklendiği üzere diyare gözlemlendi
• Konstipasyonda kötüleşme yaşanmadı (ancak öz bildirim yöntemi güvenilirlik açısından sınırlıdır)
• Klozapin kan düzeyleri etkilenmedi
• Psikopatoloji kararlı kaldı ya da hafif düzeyde iyileşme gösterdi. GLP-1 agonistleri, motivasyon sistemleri üzerinde de etki gösteren SSS aktif ilaçlar olduğundan bu bulgu özellikle önem taşımaktadır.

Klinik Çıkarımlar ve Erişim Güçlükleri

Obez, Klozapin kullanan hastalara Semaglutid eklenmesi belirgin kilo kaybına yol açmakta ve hem tıbbi hem psikiyatrik açıdan güvenli görünmektedir. Sizin için en kritik soru şu olacaktır: Kendi pratiğinizde bu tedaviyi tüm hastalara nasıl sunacaksınız? Halihazırda Metformin reçetelediğiniz gibi, GLP-1 agonistleri reçeteleme konusunda kendiniz uzmanlaşacak mısınız?

Uzmanlara erişiminiz var mı, yoksa Semaglutid’i hastanın birinci basamak hekimi mi reçete edecek? Tüm çözümler, ilaçlara sigorta kapsamındaki erişim dahil olmak üzere, içinde bulunduğunuz özgül koşullara bağlı yerel nitelikte olacaktır.

Araştırmadan Pratiğe Geçiş Açığını Kapatmak

Bu çalışmanın alanımız açısından bir dönüm noktası niteliği taşıdığını düşünüyorum; klozapin hastalarımızın Klozapin tedavisini güvenle sürdürmesine yardımcı olacak daha iyi araçlara sahip olma olasılığı gerçekten heyecan verici. Daha kapsamlı güvenlilik değerlendirmesi de dahil olmak üzere ayrıntılar için büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç duyulmakla birlikte, bu grupta belirgin kilo kaybı ve iyileşmiş hemoglobin A1c bulgusunun temel bulgu olarak kalıcılığını koruyacağını düşünüyorum.

Elbette sonucun kalıcılığı ve Semaglutid’in davranışsal müdahalelerle nasıl entegre edileceği ya da kilo alımı henüz başlamadan daha erken evrede kullanımı gibi sorular da gündemdedir. Ancak beni asıl kaygılandıran başka bir konu var: Kanıta dayalı tedavilerin klinik bakımda her hastaya ulaşması için gereken süreyi ifade eden araştırmadan pratiğe geçiş açığı.

Bundan 10 yıl sonra hâlâ sizden Klozapine bağlı kilo alımını yönetmek için GLP-1 agonistlerini değerlendirmenizi isteyip istemeyeceğimi merak ediyorum; zira GLP-1 agonistlerini denemek isteyen herkese güvenceli erişimle standart bakım haline getirmeyi henüz başaramıyor olabiliriz.

Bir alan olarak, kanıta dayalı tedavileri daha erken ve daha etkili biçimde yaygınlaştırmanın yollarını bulmamız gerekiyor. Aksi takdirde, ciddi ruhsal bozukluğu olan hastalarımız mortality açısından geride kalmaya devam edecektir. Bu noktada, hastalarımız adına bir savunuculuk mesajıyla sözlerimi tamamlamak istiyorum.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia

Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD

Background

People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.

Methods

COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).

Findings

166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.

Interpretation

Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.

Funding

National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.

Kaynak

Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.