02. Lurasidon Komorbid Anksiyete ile Birlikte Görülen Bipolar Depresyonda Etkili midir?

Metin sürümü

Anksiyete Eşliğindeki Bipolar Depresyonda Lurasidone

Eminiz ki her biriniz, belirgin anksiyete belirtileri taşıyan bir bipolar depresyon hastasının yönetimine katkıda bulunmuştur. Bipolar bozuklukta anksiyete, standart tedavi seçenekleri olan SSRI’ların bipolar bozuklukla her zaman uyumlu çalışmaması nedeniyle sıklıkla zorlu bir klinik tablo ortaya koymaktadır. Bugün bu kritik alana odaklanıyoruz: Anksiyetenin de belirleyici bir rol oynadığı bipolar depresyonun yönetimi.

Bugünkü konumuz, Journal of Affective Disorders’da yayımlanan “Lurasidone for bipolar I depression with comorbid anxiety symptoms: Post-hoc-analysis of randomized, placebo-controlled studies” başlıklı güncel bir post-hoc analizdir. Bu makale, söz konusu zorlu vakalarda Lurasidone kullanımına ilişkin son derece değerli bulgular sunmaktadır.

Anksiyete Komorbidtesi Bipolar Bozukluk Sonuçlarını Olumsuz Etkiler

Peki bu konu neden bu denli önemlidir? Çünkü bipolar bozuklukta anksiyete komorbidtesi son derece yaygındır; bu makalede yer alan bir çalışma, bipolar I depresyonlu hastaların yaklaşık %37,5’inin şiddetli anksiyete belirtileri taşıdığını bildirmektedir. Üstelik anksiyete varlığı yalnızca ek bir belirti olarak değerlendirilemez.

Anksiyete komorbidtesi pek çok olumsuz sonuçla ilişkilidir:

• Hastalık şiddetinin artması
• Tedavi yanıtının azalması
• İşlevselliğin bozulması
• İntihar girişimi riskinin yükselmesi

DSM-5, anksiyöz distres’i bipolar depresyon için bir belirleyici olarak tanımlamış olup bu durumun klinik önemini vurgulamaktadır.

Mevcut Kanıta Dayalı Seçenekler Kısıtlıdır

CANMAT ve ISBD gibi güncel kılavuzlar, spesifik anksiyete belirtilerine yönelik tedaviden önce duygudurum stabilizasyonunun önceliklendirilmesini önermektedir. Bipolar depresyonda anksiyete tedavisi açısından Ketiapin ve Olanzapin-Fluoksetin kombinasyonu gibi bazı seçenekler ön veri sunmuş olsa da kanıta dayalı tedavi alternatifleri hâlâ sınırlıdır. İşte bu nokta, söz konusu makalenin yeni ışık tuttuğu alandır.

Lurasidone, şizofreni ve bipolar depresyon endikasyonuyla dünya genelinde onaylı bir ajandır ve önceki çalışmalar hem antidepresan hem de anksiyolitik etkiye sahip olduğuna işaret etmektedir. Temel soru şuydu: Anksiyetenin belirleyici bir rol oynadığı bipolar depresyonda da etkin midir?

Çalışma Tasarımı ve Temel Sorular

Bu post-hoc analiz, bipolar I depresyonunda Lurasidone monoterapisine yönelik daha önce yürütülmüş iki adet altı haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın verilerini bir araya getirmektedir.

Hastalar, başlangıç Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği (HAM-A) puanına göre iki gruba ayrılmıştır:

• Şiddetli anksiyete grubu: HAM-A puanı 18 veya üzeri
• Şiddetli olmayan anksiyete grubu: HAM-A puanı 18’in altı

Hastaların yaklaşık üçte biri başlangıçta şiddetli anksiyete kriterlerini karşılamaktaydı. Orijinal çalışmalarda iki farklı lurasidone doz aralığı test edilmiştir:

• Düşük doz aralığı: Günde 20 ila 60 mg
• Yüksek doz aralığı: Günde 80 ila 120 mg

Temel araştırma soruları şunlardı:

1. Lurasidone, anksiyete şiddetinden bağımsız olarak bipolar depresyon hastalarında ne ölçüde etkili ve güvenlidir?
2. Düşük doz aralığı (günde 20 ila 60 mg), şiddetli anksiyetesi olan hastalarda anlamlı düzeyde antidepresan ve anksiyolitik etkinlik göstermekte midir?

Şiddetli Anksiyete Grubunda Etkinlik

Düşük doz (20-60 mg/gün), depresyon ölçümlerinde (MADRS puanları), yanıt oranlarında (≥%50 düzelme, NNT=5) ve remisyon oranlarında (NNT=7) anlamlı düzelmeler sağlamıştır. Yüksek doz (80-120 mg/gün) ise aynı anlamlı yararı gösterememiştir.

Şiddetli Olmayan Anksiyete Grubunda Etkinlik

Şiddetli olmayan anksiyete grubunda, Lurasidone’un hem düşük hem de yüksek doz aralığı depresyon puanlarını anlamlı ölçüde iyileştirmiştir.

Her iki doz da plaseboya kıyasla daha iyi yanıt ve remisyon oranlarına ulaşmıştır. Yanıt için NNT, düşük dozda 5, yüksek dozda 6 iken; remisyon için NNT, düşük dozda 8 ve yüksek dozda 7 olarak saptanmıştır.

Anksiyete Belirtileri Üzerindeki Etkinlik

Anksiyete belirtileri HAM-A kullanılarak değerlendirilmiştir.

Şiddetli anksiyete grubunda:

• Düşük doz (20 ila 60 mg) anksiyete puanlarını anlamlı ölçüde azaltmıştır
• Yüksek doz istatistiksel anlamlılığa ulaşamamıştır

Şiddetli olmayan anksiyete grubunda:

• Her iki doz da anksiyete belirtilerinde anlamlı düzelme sağlamıştır

Klinik Çıkarım: Optimal Doz

Peki etkinlik açısından temel çıkarım nedir? Kaynaklar, günde 20 ila 60 mg Lurasidone’un anksiyete şiddetinden bağımsız olarak bipolar I depresyonunda hem depresif hem de anksiyete belirtileri üzerinde etkili göründüğünü özellikle vurgulamaktadır. Bu bulgu, anksiyetenin ön planda olduğu bipolar depresyonun tedavisinin ne denli güç olduğu düşünüldüğünde son derece kıymetlidir.

Üstelik açık etiketli uzantı fazları süresince bu belirtilerin uzun vadede baskılanmasına katkıda sağladığı görülmektedir.

Güvenlik ve Tolerabilite Profili

Lurasidone genel olarak iyi bir güvenlik profili sergilemiştir:

• En sık bildirilen advers olaylar: akatizi ve bulantı
• Metabolik laboratuvar parametrelerinde veya vücut ağırlığında minimal değişiklikler
• Düşük tedaviye bağlı mani ortaya çıkma oranı

Lurasidone, Olanzapin-Fluoksetin kombinasyonu veya Ketiapin gibi sık kullanılan tedavilerle karşılaştırıldığında, antidepresan etkinliğin benzer olabileceği vurgulanmakla birlikte, Lurasidone metabolik güvenlik açısından belirgin şekilde öne çıkmaktadır. Olanzapin, Fluoksetin ve Ketiapin, lurasidone ile kıyaslandığında belirgin düzeyde daha fazla kilo alımı ve metabolik advers olay riskiyle ilişkilidir.

Şiddetli Anksiyetede Doza Bağımlı Etkiler

Şiddetli anksiyete grubunda yüksek doz (80-120 mg), hem depresyon hem de anksiyete açısından düşük dozdan daha az etkili bulunmuştur. Olası açıklamalar şunlardır:

• Küçük örneklem büyüklüğüne bağlı Tip 2 hatası
• Yüksek dozlarda aşırı D2 reseptörü blokajının disforiye yol açması
• Yüksek dozla ilişkili daha yüksek akatizi oranlarının anksiyete belirtilerini taklit etme potansiyeli

Bu bulgular, bipolar depresyon için optimal etkinliğin 40 ila 60 mg dozlarında elde edildiğini ve daha yüksek dozların şizofreni için yararlı olabileceğini gösteren araştırmalarla örtüşmektedir.

Dozlama Stratejisi: Daha Fazlası Her Zaman Daha İyi Değildir

İşte pratik bir klinik ders çıkarımı. Bipolar depresyon ve belirgin anksiyetesi olan hastalarımızda, lurasidone doz aralığının alt sınırından, yani günde 20 ila 60 mg ile başlamak, yüksek dozlara kıyasla hem daha etkili hem de daha iyi tolere edilebilir görünmektedir.

Anksiyetenin nüanslı nörobiyolojisiyle başa çıkarken daha fazlası her zaman daha iyi değildir.

Çalışmanın Sınırlılıkları

Her araştırmada olduğu gibi, bu çalışmanın sınırlılıklarını da göz önünde bulundurmak önemlidir.

• Bu bir post-hoc analiz olup sonuçların özel olarak tasarlanmış prospektif çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.
• Uzun vadeli açık etiketli faz, plasebo kontrol grubundan yoksundur
• Şiddetli anksiyete tanımı, resmi DSM-5 tanısına değil HAM-A puanına dayanmaktadır
• Çalışma popülasyonu, bulguların tüm toplum hastalarına genellenebilirliğini kısıtlayabilir

Klinisyenler İçin Sonuç

Bu post-hoc analiz, günde 20 ila 60 mg lurasidone’un şiddetli komorbit anksiyete belirtileri taşıyanlar da dahil olmak üzere bipolar I depresyonlu hastalar için etkili bir tedavi seçeneği olduğuna dair güçlü kanıtlar sunmaktadır. Lurasidone hem depresif hem de anksiyete belirtilerini etkin biçimde ele almakta, bunu da özellikle metabolik parametreler açısından genel olarak iyi bir güvenlik profiliyle gerçekleştirmektedir.

Bipolar depresyonlarının yanı sıra anksiyete ile de mücadele eden hastalarınızda, düşük doz aralığının ideal denge noktasını oluşturduğunu; özellikle başlangıç anksiyete düzeyi yüksek olanlarda daha iyi etkinlik ve akatizi gibi yan etkilerin daha az görülmesini sağlayabileceğini unutmayın.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Lurasidone for bipolar I depression with comorbid anxiety symptoms: Post-hoc-analysis of randomized, placebo-controlled studies

Takeshi Inoue, Takahiro Masuda, Fumiya Sano & Hidenori Maruyama

Background

Anxiety comorbidity is common in patients with bipolar disorder and is associated with higher severity and reduced treatment response. The aim of this study was to assess the efficacy and safety of lurasidone in patients with bipolar depression who present with or without severe anxiety symptoms.

Methods

Data were pooled from 2 bipolar I depression studies of very similar design that randomized patients, double-blind, to 6 weeks of treatment with lurasidone (20-60 mg/day or 80-120 mg/day) versus placebo. Patients were categorized into 2 groups based on their Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) score at baseline: a “severe” anxiety group (HAM-A ≥ 18) and a “non-severe” anxiety group (HAM-A < 18). The primary efficacy measure was the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

Results

In the severe anxiety group, significant improvement in the MADRS total score was observed with a moderate effect size (0.40) on lurasidone 20-60 mg, but lurasidone 80-120 mg was not significant (effect size, 0.21); however, in the non-severe anxiety group significant improvement was observed in both lurasidone treatment groups (effect size, 0.51 and 0.54, respectively). Common adverse events were akathisia and nausea, and the change in laboratory parameters and body weight were small and not clinically meaningful.

Limitations

This was a post-hoc analysis of a short-term study.

Conclusions

This analysis suggests that lurasidone 20-60 mg is effective in patients with bipolar I depression regardless of their anxiety severity, with a generally good safety profile.

Kaynak

Inoue, T.; Masuda, T.; Sano, F. & Maruyama, H. (2025). Lurasidone for bipolar I depression with comorbid anxiety symptoms: Post-hoc-analysis of randomized, placebo-controlled studies. The Journal of Affective Disorders; 385:119348.