01. Uzun Dönemde Zanomelin-Trospiyum: Etkinlik ve Güvenlilik Bir Yıl Sonra da Geçerli mi?

Metin sürümü

Bu Quick Take’te EMERGENT-5 adıyla bilinen bir klinik çalışmayı ele alacağız. Bu çalışma, yeni nesil dopaminerjik olmayan antipsikotik olan zanomelin artı trospiyumun — Amerika Birleşik Devletleri’nde KarXT veya marka adıyla Cobenfy olarak bilinen ilacın — uzun dönemli çalışmalarından biridir. ABD’de çalışıyorsanız bu ilacı zaten denemiş olabilirsiniz.

Bu yayını dikkatinize sunmak istedim; zira kendi klinik deneyiminizi literatür verileriyle harmanlayarak bu ilaca olan güveninizi pekiştirmenize yardımcı olacaktır. Klinisyenlerin sıklıkla karşılaştığı bir sorun şudur: FDA onayı için kısa dönemli etkinlik ve güvenlilik verileri yeterli olsa da, klinisyenler olarak bir ilacın yalnızca birkaç hafta değil, olası yıllarca kullanımda nasıl bir performans sergilediğini bilmemiz gerekir. Başka bir deyişle: kısa dönem etkinliği uzun vadede korunuyor mu ve kalıcı tolerabilite sağlanıyor mu?

Klinik Çalışma İsimlendirmesini Anlamak

Verilere geçmeden önce, 1980’lerde başlayan klinik çalışma isimlendirmesi hakkında kısa bir parantez açmak istiyorum; bu konudaki ilk yaygın bilinen örneklerden biri muhtemelen MRFIT’tir. Kimi isimler daha başarılıdır, kimileri ise değil. Çoklu Risk Faktörü Müdahale Çalışması anlamına gelen MRFIT, iyi bir isimdir; çünkü kısaltmadan bile çalışmanın kalp hastalığına yönelik çeşitli risk faktörlerini ele aldığını tahmin edebilirsiniz.

Buna karşın günümüzdeki pek çok çalışma ismi yapay bir görünüm taşımaktadır; sıradan İngilizce kelimelerden oluşmakta ve çalışmanın konusu ya da ait olduğu tıp dalı hakkında herhangi bir ipucu vermemektedir. SOLARIS çalışmasının, subkütan uzun etkili enjektabl olanzapine ait bir çalışma olduğunu önceden bilmeden kısaltmadan anlamanız mümkün değildir. Üstelik bugün pek çok isim artık kısaltma bile olmayıp yalnızca birer sözcükten ibarettir.

Bununla birlikte, bir ilaç geliştirme programına isim verilmesinin pratik bir amacı vardır: raporlama, veri yönetimi ve — okuyucular olarak bizim açımızdan önemli olan — bir şirketin yürüttüğü çeşitli çalışmaların kronolojisi ile yapısını ortaya koymak. Genel olarak daha düşük numaralar erken fazı, daha yüksek numaralar ise daha sonraki uzun dönemli çalışmaları simgeler. EMERGENT programında şirket, beş ana çalışmasını EMERGENT-1’den EMERGENT-5’e kadar numaralandırmıştır:

• EMERGENT-1: Faz 2 konsept kanıtı çalışması
• EMERGENT-2 ve EMERGENT-3: FDA onayı için kullanılan akut faz 3 plasebo kontrollü RKÇ’ler
• EMERGENT-4: EMERGENT-1, 2 ve 3’ün açık etiketli uzun dönem uzantısı
• EMERGENT-5: Daha önce hiç Cobenfy kullanmamış yeni hastaları kapsayan bağımsız uzun dönemli bir çalışma

Merak ediyorsanız belirteyim: EMERGENT’in aslında bir kısaltma olmadığını düşünüyorum; yalnızca bir isimdir. Çalışma isimlendirmesi konusundaki bu parantezi uzun tuttum, ancak bugünkü verileri bağlamına oturtmanıza yardımcı olacağını umuyorum.

EMERGENT-5 Tasarımı ve Popülasyon

EMERGENT-5, Cobenfy’nin uzun dönemli etkinlik ve tolerabilite verilerini toplamak amacıyla tasarlanmıştır. Hastaların kısa dönemli kayıt çalışmalarından devam ettiği EMERGENT-4’ün aksine, EMERGENT-5 hastaları de novo olarak kayıt etmiştir; katılımcıların daha önce herhangi bir EMERGENT çalışmasında yer almış olması gerekmemekteydi. Bu yaklaşım, güvenlilik veri tabanını genişleterek çalışmaya katılım kriterlerinde daha büyük esneklikle daha çeşitli bir güvenlilik popülasyonu oluşturmuştur.

Birincil sonlanım noktası bir güvenlilik sonlanım noktasıydı: tedaviyle ortaya çıkan advers olayların (TEAO) insidansı. Pratik açıdan bakıldığında EMERGENT-5, tüm katılımcıların mevcut antipsikotiklerinden — Cobenfy olmayan — Cobenfy’ye geçirildiği ve ardından uzun vadeli olarak takip edildiği, açık etiketli bir ayaktan hasta çalışmasıydı.

Çalışmaya 566 hasta kayıt edilmiş; bunların yaklaşık %50’si tam bir yılı tamamlamıştır. Bu tür uzun dönemli çalışmalar için bu düzeydeki bir terk oranı olağandışı değildir. Popülasyon, şizofreni araştırmalarında tipik bir görünüm sergiliyordu: orta yaşlı (ortalama yaş 47), ağırlıklı olarak erkek (yaklaşık üçte iki) ve büyük çoğunluğu fazla kilolu ya da obez (ortalama VKİ yaklaşık 30).

Temel Sonuçların Özeti

EMERGENT-5’te Cobenfy’nin güvenlilik profili, kısa dönemli çalışmalarda gözlemlenenlerle büyük ölçüde örtüşmüştür. Önemli olan nokta, yeni bir güvenlilik sinyali saptanmamış olmasıdır; bu, son derece yatıştırıcı bir bulgudur. İşte beş temel başlık altındaki önemli sonuçlar:

• Genel güvenlilik: Yeni güvenlilik sinyali yok; profil kısa dönemli kayıt çalışmalarıyla tutarlı. En sık görülen TEAO’lar bulantı (%23), kusma (%20) ve konstipasyon (%18) olarak saptanmıştır.
• Tedaviyi bırakma: Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı yaklaşık %18, genel kayıp ise yaklaşık %50 olarak gerçekleşmiştir. Yan etkilerin büyük çoğunluğu hafif-orta şiddetteydi ve zamanla azalma eğilimi gösterdi. Bununla birlikte katılımcıların %5,8’inde ciddi TEAO gözlemlenmiş olması, göz ardı edilemeyecek bir orandır.
• Metabolik profil: Metabolik yan etkiler düşük düzeyde kalmış; kilo, lipid ve glukoz değerlerinde minimal değişiklikler gözlemlenmiştir. Prolaktin değerlerinde belirgin bir değişiklik saptanmamış, Cobenfy’nin ekstrapiramidal semptomlara yol açtığına dair herhangi bir bulgu elde edilmemiştir.
• Kan basıncı: Katılımcıların %10,4’ünde tedaviyle ortaya çıkan advers olay olarak yüksek kan basıncı bildirilmiş olup bu, aşağıda ayrıca ele alacağım önemli bir bulgudur.
• Etkinlik: Akut çalışmalarda elde edilen semptom azalmaları uzun dönemde de sürdürülmüş; pek çok katılımcıda kalıcı iyileşmeler gözlemlenmiştir.

Cobenfy’nin Metabolik Profili Güven Vericidir

Metabolik bulgular üzerinde özellikle durmak gerekir. Cobenfy, en azından pek çok alternatife kıyasla metabolik açıdan düşük riskli bir antipsikotik olarak öne çıkmaktadır. Büyük çoğunluğu kronik hasta olan bu popülasyonda anlamlı bir kilo artışına yol açmamıştır; bununla birlikte dürüst olmak gerekirse, çoğu katılımcıda belirgin bir kilo kaybı da sağlanamamıştır.

Yıllardır metabolik açıdan yüksek riskli antipsikotikler kullanan hastalar için bu denge anlamlıdır. Prolaktin yükselmesinin ve EPS’nin gözlemlenmemesi ise bu ilacı dopamin bloke eden ajanlardan ayrıştıran ek bir özelliktir.

Kan Basıncı İzlemi Gereklidir

Hastaların %10,4’ünde tedaviyle ortaya çıkan advers olay olarak hipertansiyon bildirilmesi klinik açıdan önemli bir bulgudur. Bu ilacı kullanırken kan basıncı izlemini sistematik biçimde ele almayı ve klinik iş akışımıza nasıl entegre edebileceğimizi düşünmeye başlamalıyız. Kan basıncı izlemi zaten pek çok şizofreni kılavuzunun önerdiği iyi bir klinik uygulama olduğundan, bunu halihazırda yapıyor olabilirsiniz. Yapmıyorsanız, EMERGENT-5 bunu başlatmak için somut bir gerekçe sunmaktadır.

Uzun Dönemde Etkinlik Korunuyor

Kısa dönemli akut çalışmalarda elde edilen semptom azalmaları, EMERGENT-5 süresince sürdürülmüş; bir yıl boyunca pek çok katılımcıda iyileşmeler devam etmiştir. Bu önemli bir bulgudur: Cobenfy, uzun süreli kullanımda etkinliğini yitirmemiştir. Bu kalıcılık klinik açıdan son derece önemlidir; zira altı haftada işe yarayan ancak aylar içinde etkisi azalan bir ilaç, şizofreni gibi kronik bir hastalıkta gerçek anlamda yararlı sayılamaz.

Klinik Özet

EMERGENT-5’in genel mesajı nettir: sürpriz yok. İlaç etkinliğini korumuş, yan etki profili ise kısa dönemli çalışmalardan zaten bildiğimiz bulguları doğrulamıştır. Bu, klinisyen olarak sizin için son derece güven verici olmalıdır. EMERGENT-5, yakın zamanda yayımlanan EMERGENT-4 ile birlikte, bir hastayı Cobenfy’ye geçirmeyi ya da ilk kez başlatmayı değerlendirirken yürüteceğiniz aydınlatılmış onam görüşmelerine sağlam bir zemin oluşturmaktadır.

Cobenfy’nin GI Yan Etkilerinin Yönetimi

Cobenfy’ye özgü GI yan etkileri — özellikle bulantı ve kusma — ile başa çıkarak hastaların tedavide kalmasını sağlamanın en iyi yolunu henüz öğrenme sürecindeyiz. Titrasyon ne kadar hızlı yapılmalıdır? Antiemetik ne zaman kullanılmalı ve hangisi tercih edilmelidir? Bunlar, üzerinde aktif olarak çalışmaya devam ettiğimiz açık klinik sorulardır.

Belirtmekte fayda var: Cobenfy’nin yan etki profili, prokolinerjik etkiler (zanomeline bağlı bulantı ve kusma) ile antikolinerjik etkilerin (trospiyuma bağlı konstipasyon ve ağız kuruluğu) bir arada bulunduğu, diğer antipsikotiklerde görmeye alışık olmadığımız kendine özgü bir tablo sunmaktadır. Bu ilacın yönetimi, bizim açımızdan yeni bir öğrenme sürecini gerektirmektedir. Cobenfy’nin metabolik açıdan düşük riskli görünmesi umut verici olmakla birlikte, henüz yapmadıysak kan basıncı izlemini standart güvenlilik izleme protokolümüze eklememiz gerekmektedir.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5)

Inder Kaul, Amy Claxton, Soumya Chaturvedi, Tejendra Patel, Hsiuanlin Wu, Sharon Sawchak Colin Sauder

Background

The M 1 /M 4 muscarinic receptor agonist xanomeline combined with the peripherally restricted pan-muscarinic receptor antagonist trospium chloride is the first approved treatment for adults with schizophrenia with no direct D 2 dopamine receptor blockade. Xanomeline and trospium chloride (KarXT) reduced symptoms and was generally well tolerated in adults with schizophrenia in three, 5-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trials and a 52-week, open-label extension trial.

Methods

EMERGENT-5 (NCT04820309) was a 52-week, open-label trial evaluating the long-term safety, tolerability, and efficacy of twice daily KarXT (maximum dose 125/30 mg) in psychiatrically stable adults with schizophrenia. Safety measures included treatment-emergent adverse events (TEAEs), vital signs, and laboratory parameters. Efficacy measures included change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Clinical Global Impression-Severity (CGIS).

Results

Between June 2021-May 2024, 566 participants at 54 US sites received ≥1 dose of KarXT. Overall, 277/566 (48.9 %) participants completed the trial. A total of 466/566 (82.3 %) experienced ≥1 TEAE, the majority of which were mild or moderate in intensity; severe TEAEs were reported in 33/566 (5.8 %) participants. The most common TEAEs occurring in ≥5 % of participants were nausea (23.1 %), vomiting (20.3 %), constipation (18.0 %), hypertension (10.4 %), diarrhea and dry mouth (9.4 % each), dizziness (8.8 %), headache (8.1 %), dyspepsia (7.2 %), somnolence (6.2 %), weight decreased (5.7 %), and hyperhidrosis (5.1 %). KarXT improved PANSS total, PANSS positive and negative subscale, and CGI-S scores over the trial duration.

Conclusions

Psychiatrically stable adults with schizophrenia were safely switched from prior antipsychotics to KarXT with a trend toward symptom improvement over 1 year. The safety and tolerability profile of KarXT was consistent with observations in prior clinical trials; no new safety issues emerged.

Kaynak

Kaul, I.; Claxton, A.; Chaturvedi, S.; Patel, T.; Wu, H.; Sawchak, S. et al. (2026). Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5). Schizophrenia Research; 288:86-94.