02. LAI’leri Optimize Etme: Dozlama Stratejileri, Formülasyon Seçimleri ve Gelişmekte Olan Seçenekler

Metin sürümü

Haloperidol ve Flufenazin Dekanot için Doz Optimizasyonu

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Haloperidol dekanot ve flufenazin dekanotun dozlama aralığı üç ila dört haftadır. Dört haftada bir 25 mg flufenazin dekanot alan ve hâlâ psikotik belirtilerle mücadele eden bir hastada dozu artırmak ile dozlama aralığını kısaltmak arasında nasıl bir karar verirsiniz?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Bu, işbirliğine dayalı karar vermenin merkezi bir rol oynadığı bir diğer durumdur. Bildiğim kadarıyla, doz artırmanın dozlama aralığını kısaltmaya — ya da tersinin — üstün olduğuna dair güçlü bir kanıt bulunmamaktadır.

Her iki seçeneği de hastaya sunuyorum:

• 1. Seçenek: Enjeksiyon aralığını dört haftada bir olarak koruyarak dozu artırmak.
• 2. Seçenek: Aynı dozu koruyarak aralığı dört haftadan üç haftaya kısaltmak.

Hasta hangi seçeneği tercih ederse önce onu deniyoruz. İstenilen sonucu vermezse diğerine geçiyoruz. Hastalar tedavi kararlarında söz hakkına sahip olduklarında, bu katılım sürecinin kendisi de sonuçları iyileştirme eğiliminde olmaktadır.

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Haloperidol dekanotun başlangıç dozunun — hastanın oral dozu daha yüksek bir LAI dozuna karşılık gelse bile — 100 mg’ı aşmaması gerektiği göz önüne alındığında, dekompansasyon riskini artırmadan güvenli ve etkili bir geçişi sağlamak için hangi stratejiler uygulanabilir?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Yaklaşım, klinik ortama göre değişir. Uzun süreli bir yataklı tedavi ünitesinde hospitalize edilen bir hasta için seçeneklerden biri 100 mg ile başlayıp yakından izlemektir. Dört haftada bir 100 mg haloperidol dekanotun subterapötik kalması beklenen bir hastada ise ilk enjeksiyon döneminde bu açığı kapatmak amacıyla oral takviyenin dozu ve/veya süresi artırılabilir.

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Oral takviyeye dayanmak yerine birinci günde 100 mg verip kalan dozu yaklaşık bir hafta sonra uygulamayı hiç düşünür müsünüz?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Bu yaklaşım makuldür ve klinik duruma — hastanın yatarak mı yoksa ayaktan mı tedavi gördüğüne ve daha kısa süre içinde kliniğe dönmesinin ne kadar uygulanabilir olduğuna — bağlıdır.

Bu, paliperidon palmitat başlatılırken uygulanan yöntemle benzerlik göstermektedir: Birinci günde bir enjeksiyon yapılır, ikinci enjeksiyon yaklaşık bir hafta sonra uygulanır. Benzer bir protokol haloperidol dekanota da uygulanabilir. Tek bir doğru yanıt yoktur — uzatılmış oral takviye bir seçenek olduğu gibi, bölünmüş doz yaklaşımı da geçerli bir alternatiftir.

Aripiprazol LAI Formülasyonları

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Şu anda kullanımda olan iki aripiprazol LAI formülasyonu mevcuttur. Günde 30 mg oral aripiprazol kullanan ve LAI’ye geçmek isteyen bir hasta için aripiprazol monohidrat ile aripiprazol lauroksil arasındaki tercih nasıl yapılmalıdır?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Aripiprazol lauroksil, doz gücü ve dozlama aralığı açısından daha fazla seçenek sunmakta olup başka belirleyici etkenler yokluğunda bir adım öne çıkmaktadır.

Klinik değerlendirme kriterleri şunlardır:

• Hasta tercihi ve önceki tedavi deneyimi
• Dört haftada bir veya sekiz haftada bir gibi istenen dozlama aralığı
• Klinik iş akışı ve erişim dahil pratik değerlendirmeler

Bazı hastalar bakım ekibiyle daha sık temas kurmayı tercih ederken bazıları enjeksiyonlar arasındaki daha uzun aralıkları tercih etmektedir. Gerçek dünya pratiğinde numune kullanılabilirliği veya kurumsal alışkanlık da ilk seçimi etkileyebilir.

Risperidon LAI: Uzedy’nin Dozlama Sınırlamaları

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Risperidonun LAI formülasyonlarından biri olan Uzedy, subkütan uygulama, sekiz haftada bir dozlama seçeneği ve oral takviye ya da yükleme dozu gerektirmemesi gibi çeşitli avantajlar sunmaktadır. Ancak sekiz haftada bir onaylanan en yüksek dozu olan 250 mg, yaklaşık olarak günde 5 mg oral risperidona karşılık gelmekte; bu durum günde 6 ila 8 mg oral risperidon ile stabil olan hastalar için bir zorluk oluşturmaktadır. Güvenli ve etkili bir alternatif çözüm mevcut mudur, yoksa bu vakalarda alternatif bir LAI değerlendirmek daha uygun olur mu?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Hem tolerabilite hem de etkinlik açısından risperidon ile kanıtlanmış bir deneyim varsa, alternatif bir enjektabila geçmek yerine risperidon bazlı bir LAI ile devam etmeyi tercih ederim.

Rutin pratiğimde kullandığım en yüksek oral risperidon dozu genellikle günde 6 mg’dır. Bu düzeyin üzerinde idame tedavisi alan çok az hastam var. Önemli bir husus olarak, çoğu hasta için günde 8 mg’ın günde 6 mg’a kıyasla anlamlı bir avantaj sağladığına dair kanıtlar sınırlıdır.

Günde 6 mg ile stabil olan bir hastada birkaç seçeneği işbirliği içinde tartışıyorum:

• Mevcut rejimi yaklaşık olarak karşıladığını kabul ederek en yüksek Uzedy dozunu denemek
• İlk sekiz haftalık aralıkta kısa süreli oral takviyeyi değerlendirmek
• Bazı hastalarda LAI dozunun daha yüksek oral dozlara işlevsel olarak eşdeğer olabileceğini göz önünde bulundurarak yakından izlemek

Resmi olarak tanımlanmış bir alternatif çözüm yöntemi bulunmamaktadır. Pek çok vakada, 250 mg Uzedy kağıt üzerinde daha düşük görünse de klinik açıdan yeterli olabilir.

LAI’lerde Erken Etki Kaybının Yönetimi

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Hem anekdot niteliğinde raporlarla hem de kişisel klinik deneyimimle karşılaştığım bir bulgu olarak, paliperidon palmitat LAI’lerinin bir sonraki planlanan dozdan önce etkinliğini yitirebildiğini gözlemledim — bazı hastalar Invega Sustenna sonrasında üçüncü haftanın civarında dekompanse olmaya başlamaktadır; benzer örüntüler Invega Trinza ve Invega Hafyera ile de bildirilmektedir. Bunu pratiğinizde gözlemliyor musunuz ve gözlemliyorsanız nasıl yönetiyorsunuz?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Evet, bu erken etki kaybı olgusunu ben de gördüm. Belirtmek gerekir ki bu durum yalnızca paliperidon ürün grubuna özgü değildir — diğer LAI ajanlarında da karşılaştım.

Yönetim, bazı diğer klinik zorluklara kıyasla aslında daha basittir; çünkü hasta veya bakıcı bu örüntüyü tanımlayabilir: belirtiler bir sonraki enjeksiyondan önceki son haftada sürekli geri dönmektedir. Bu noktada seçenekler şunlardır:

• Mevcut aralığı koruyarak dozu artırmak
• Dozlama aralığını kısaltmak — örneğin aylık bir formülasyon için dört haftadan üç haftaya geçmek
• Uzun etkili formülasyonlar (üç aylık veya altı aylık) için enjeksiyon zamanlamasını düzenleyerek belirtilerin genellikle yeniden ortaya çıktığı dönemin biraz öncesine planlamak

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Enjeksiyonu standart aralıktan önce uygulamak gerektiğinde sigorta şirketleri tarafından itirazla karşılaşıyor musunuz?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Zaman zaman işaretleniyor, ancak bu durumlarda genellikle ön yetkilendirme sürecini başlatıyor ve erken uygulamanın neden gerekli olduğunu açıklayan klinik belgeler sunuyoruz. Önemli itirazla sonuçlanan vakalar azınlıkta kalmakta olup ön yetkilendirme süreci genellikle başarılı olmaktadır.

Gelecek Perspektifi: Gelişmekte Olan LAI Formülasyonları

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Konuyu kapatmadan önce, uzun etkili enjektabl antipsikotikler açısından ufukta ne var? Yakın gelecekte bekleyebileceğimiz önemli yenilikler var mı?

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Lumateperone, brexpiprazol ve Kariprazin dahil olmak üzere birkaç yeni antipsikotik şu anda LAI formülasyonu olarak geliştirilme aşamasındadır.

Daha fazla tedavi seçeneğine sahip olmak her zaman yararlıdır. Bir antipsikotik seçerken klinisyenler genellikle erken dönemde hastanın LAI için iyi bir aday olup olmayabileceğini sezinler — hangi ajanların enjektabl formülasyonunun mevcut olduğunu bilmek de bu ilk seçimi şekillendirir. Yeni LAI formülasyonları önümüzdeki yıllarda piyasaya çıkarsa, bireysel hastalar için bu tercihi yaparken seçeneklerimizi daha da genişletecektir.

Helen Tellegen, P.M.H.N.P.: Çok teşekkür ederim, Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H. Bu gerçekten bilgilendirici bir tartışmaydı ve uzun etkili enjektabl ilaçlara ilişkin bu önemli klinik değerlendirmeleri bizimle paylaştığınız için minnettarım.

Brian Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.: Teşekkür ederim Helen, bir dizi önemli klinik konuda düşündürücü bir tartışma için. Günün sonunda amacımız, belirtileri en aza indirmek, hastalık alevlenmelerini önlemek ve hastalarımızın mümkün olduğunca üretken ve tatmin edici hayatlar sürmelerine yardımcı olmak için elimizden geleni yapmaktır.

Kaynaklar

• ClinicalTrials.gov. (2021). Pharmacokinetics, safety, and tolerability of lumateperone long-acting injectable in patients with schizophrenia (Identifier NCT04709224). U.S. National Library of Medicine.
• ClinicalTrials.gov. (2022). A multicenter, open‑label clinical pharmacology trial to determine the pharmacokinetics, tolerability, and safety of brexpiprazole long acting injectable (LAI) administered as a single dose in patients with schizophrenia (Identifier NCT05119894). U.S. National Library of Medicine.
• Davis, J. M., Matalon, L., Watanabe, M. D., Blake, L., & Matalon, L. (1994). Depot antipsychotic drugs: Place in therapy. Drugs, 47(5), 741–773.
• Gardner, D. M., Murphy, A. L., O’Donnell, H., Centorrino, F., & Baldessarini, R. J. (2010). International consensus study of antipsychotic dosing. The American Journal of Psychiatry, 167(6), 686–693.
• Hogan, T. P., Awad, A. G., & Eastwood, R. (1983). A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: Reliability and discriminative validity. Psychological Medicine, 13(1), 177–183.
• Khorassani, F., Espejo, G., & Lee, K. C. (2025). Obstetric outcomes with second-generation long-acting injectable versus oral antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry, 87(1), 25m16033.
• Li, C., Xia, J., & Wang, J. (2009). Risperidone dose for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009(4), CD007474.
• Mapi Pharma Ltd. (2025, September 17). Mapi Pharma announces first patient recruited in Phase‑I/II study of cariprazine depot once monthly injection [Press release]. Mapi Pharma.
• Riboldi, I., Cavaleri, D., Capogrosso, C. A., Crocamo, C., Bartoli, F., & Carrà, G. (2022). Practical guidance for the use of long-acting injectable antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Psychology Research and Behavior Management, 15, 3915–3929.
• Samara, M. T., Leucht, C., Leeflang, M. M., Anghelescu, I. G., Chung, Y. C., Crespo-Facorro, B., Elkis, H., Hatta, K., Giegling, I., Kane, J. M., Kayo, M., Lambert, M., Lin, C. H., Möller, H. J., Pelayo-Terán, J. M., Riedel, M., Rujescu, D., Schimmelmann, B. G., Serretti, A., Correll, C. U., … Leucht, S. (2015). Early improvement as a predictor of later response to antipsychotics in schizophrenia: A diagnostic test review. The American Journal of Psychiatry, 172(7), 617–629.
• Sajatovic, M., Ross, R., Legacy, S. N., Byerly, M., Kane, J. M., DiBiasi, F., Fitzgerald, H., & Correll, C. U. (2018). Initiating/maintaining long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia/schizoaffective or bipolar disorder – expert consensus survey part 2. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 14, 1475–1492.
• Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (2025). UZEDY® (risperidone) extended-release injectable suspension: Prescribing information [PDF]. UZEDY.