01. Ketamin ve Esketamin: Temeller, Hasta Seçimi ve Algoritma Yerleşimi

Metin sürümü

Ketamin ile Esketamin Arasındaki Düzenleyici Farklılıklar

Flavio Guzmán, M.D.: Temel bilgilerden başlayalım. Düzenleyici açıdan ketamin ile esketamin nasıl farklılaşıyor?

Samuel Wilkinson, M.D.: Amerika Birleşik Devletleri’nde esketamin, tedaviye dirençli depresyon ile intihar düşüncesi eşlik eden depresyon endikasyonlarında FDA onayına sahiptir. Ketaminin ise herhangi bir psikiyatrik hastalık için onayı bulunmamaktadır.

Bu durum, gerçek dünya kullanımı ve klinik pratik açısından önemli sonuçlar doğurmaktadır. Esketamin, FDA tarafından dayatılan REMS adlı katı bir ilaç güvenliği programına tabidir.

Bu program çeşitli güvenlik önlemlerini kapsamaktadır. Örneğin, kliniklerin esketamini eve kullanım için dağıtması yasaktır ve tedavi günlerinde hastaların araç kullanmamasını sağlamaları zorunludur.

Rasemik ketaminin ise herhangi bir ilaç güvenliği programı yoktur. Endikasyon dışı psikiyatrik kullanım için ketaminin nasıl reçete edildiği üzerinde güçlü bir düzenleyici denetim bulunmadığından, bu alan biraz kural tanımaz bir görünüm arz etmektedir.

Göreceli Etkinlik: Gözlemsel Veriler Ne Söylüyor, Ne Söylemiyor

Flavio Guzmán, M.D.: Etkinlik söz konusu olduğunda, bu iki tedavi nasıl karşılaştırılıyor?

Samuel Wilkinson, M.D.: Kanaatimce, ketamin ile esketaminin göreceli etkinliği konusunda henüz kesin bir yargıya varılmamıştır. Kendi kliniğimden elde edilen veriler dahil birkaç gözlemsel çalışma incelenmiş; bunlardan bazıları ketaminin hafif düzeyde daha etkin olabileceğini öne sürmüştür.

Bu çalışmalardaki ve genel olarak ketamin ile esketamin arasındaki daha geniş kapsamlı karşılaştırmalardaki sorun şudur: Gerçek dünyada, diğer tüm koşullar eşit tutulduğunda, ketamin alan hastalar esketamin alan hastalara kıyasla genellikle daha yüksek gelir grubuna mensuptur.

Refah düzeyinin daha iyi sağlık sonuçlarının bağımsız bir yordayıcısı olması nedeniyle, bu çalışmalarda ketaminle gözlemlenen hafif daha iyi sonuçların tedavinin kendisinden mi yoksa hasta popülasyonlarındaki farklılıklardan mı kaynaklandığı belirsizliğini korumaktadır.

Yanıt Sürekliliği ve Azalan Etkiler Sorunu

Flavio Guzmán, M.D.: Esketamin hakkında sıkça duyduğum bir endişe, kısa vadeli etkilerin haftalar içinde azaldığıdır. Sizce bu patern, ilacın pratikte bir antidepresan olarak kullanışlılığını zayıflatıyor mu?

Samuel Wilkinson, M.D.: Esketaminin ve muhtemelen ketaminin de sınırlılıklarından biri, tekrarlayan maruziyetin yokluğunda etkilerin ortalama olarak zamanla azalma eğilimi göstermesidir. Bu son derece yoğun bir tedavidir.

2025 sonbaharında yayımlanan en güncel veriler, esketamin alan hastaların büyük çoğunluğu için ilk iki tedavi ayının ardından en yaygın uygulama sıklığının haftada bir olduğunu ortaya koymaktadır. Bu benim için beklenmedik bir bulguydu.

Kliniğimizde tedavi sıklığını daha fazla aralamaya çalışıyoruz; ilk bir ya da iki ayın ardından üç veya dört haftada bir uygulamayı hedefliyoruz. Bu durum sorunlu çünkü hastaların bu sıklıkta kliniğe gelmesi son derece zahmetlidir.

Dolayısıyla, etki süresinin nasıl uzatılabileceği sorusu yanıt bekleyen bir soru olarak kalmaya devam etmektedir.

Hızlı etki başlangıcı açısından değerlendirildiğinde, esketaminin geleneksel antidepresanlara kıyasla sunduğu avantajın hâlâ çok değerli olduğunu düşünüyorum. Her hasta yalnızca bir ila iki dozun ardından belirgin yarar görmez; yanıt alanların çoğu üç, dört, beş veya altı doza ihtiyaç duyar. Bununla birlikte, mevcut antidepresanlara kıyasla kayda değer bir gelişme sağlamaktadır.

Güvenlilik: Düzenleyici Çerçeve ile Biyokimyasal Risk

Flavio Guzmán, M.D.: Güvenlilik konusuna geçecek olursak, her ikisini karşılaştırabilir misiniz?

Samuel Wilkinson, M.D.: Pratik açıdan esketamin ketaminden daha güvenlidir; ancak bu yalnızca düzenleyici çerçeveden kaynaklanmaktadır. Biyokimyasal perspektiften bakıldığında, güvenlilik profilleri arasında kayda değer bir fark yoktur. Esketaminin kullanımı üzerindeki katı denetimler sayesinde genel güvenlilik düzeyi daha yüksektir.

Giderek daha fazla öne çıkan önemli olaylar yaşanmaktadır. En çok bilinen örnek Matthew Perry’nin ölümüdür. Bu röportajı kaydettiğim sırada, dün, Matthew Perry’nin ölümünde kullanılan ketaminin kaynağı olan “ketamin kraliçesi” 15 yıl hapis cezasına çarptırıldı.

Psikiyatrik hastalıklar için ketamin kullanımı, özellikle evde ketamin kullanımı söz konusu olduğunda, büyük ölçüde denetimsiz kalmaktadır. Bu, bir alan olarak ilerlememiz gereken yön değildir.

Pratik açıdan değerlendirildiğinde, esketaminin doz aralığı oldukça sınırlıdır. Kimyasal olarak ketamin, yüksek dozlarda nörotoksiktir. Eşiğin tam olarak nerede olduğu bilinmemektedir; bunun doz, maruziyet sıklığı ve kümülatif maruziyetin bir kombinasyonu olduğu anlaşılmaktadır.

Esketamin için REMS çerçevesinde kullanılan dozlar ve sıklıklar benim için oldukça güvenlidir. Buna karşılık, yalnızca birkaç aylık bir süre boyunca bile günlük çok yüksek ketamin dozları alan birinin, hayvan literatüründen elde ettiğimiz bilgilere dayanarak nörotoksik etkiler geliştirme riski taşıdığı anlaşılmaktadır.

Kötüye Kullanım Potansiyeli ve Gerçek Dünya Yansımaları

Flavio Guzmán, M.D.: Kötüye kullanım potansiyeli konusunda ne düşünüyorsunuz?

Samuel Wilkinson, M.D.: Bu konuda Colorado’daki Rocky Mountain Zehir Veri Merkezi’ni yöneten Richard Dart’tan elde edilen güçlü veriler mevcuttur. Dart, Amerika Birleşik Devletleri’nde ketamin ve esketaminin kötüye kullanım oranlarını yayımlamıştır.

Esketamine ilişkin olarak neredeyse hiç kötüye kullanım vakası saptanmamıştır. Ketaminin kötüye kullanım oranı ise istikrarlı biçimde artmaktadır.

Tüm bunlar düzenleyici çerçeveyle doğrudan ilişkilidir. Yasal olarak esketamini eve kullanım için reçete etmek yasaktır; bu durum kötüye kullanım olasılığını dramatik ölçüde azaltmaktadır. Ayrıca esketaminin mevcut formunda kötüye kullanılması pratik olarak son derece güçtür.

Firma, ürünü oldukça hacimli kaplar halinde sunacak biçimde tasarlamıştır; kötüye kullanılabilecek miktarda esketamin depolamak için tam dolu bir sırt çantası gerekecektir.

Düzenleyici çerçevesi sayesinde, esketaminin daha güvenli bir kötüye kullanım profili sunduğu tartışmaya kapalıdır.

Esketaminin İntiharla İlgili Verilerini Bağlamına Oturtmak

Flavio Guzmán, M.D.: Tartışmalara yol açan bir soru sormak istiyorum. Esketamin, akut intihar düşüncesi eşlik eden depresyon endikasyonunda FDA onayına sahipken, Fountoulakis tarafından gerçekleştirilen yakın tarihli bir meta-analiz intihar eğilimi üzerinde minimal etkiler saptamıştır. Bir klinisyen perspektifinden bakıldığında, bu çelişen mesajları nasıl uzlaştırmalıyız?

Samuel Wilkinson, M.D.: Bu denemelerin nasıl yürütüldüğünü ve akut intihar düşüncesinin doğal seyrini anlamak büyük önem taşımaktadır. Hastalar akut intihar düşüncesiyle hastaneye başvurduğunda — ve bu denemeler tam olarak bu şekilde yürütülmüştür — büyük çoğunluğu iyileşecektir.

Denemelerdeki hastaların tamamı ya da neredeyse tamamı, “plasebo” kolundakiler dahil, hızla iyileşti. Bu hastalar gerçekten iyi bakım aldı ve akut intihar düşüncelerinden kurtularak iyileşti.

Dolayısıyla mesele esketaminin işe yaramaması değil; son derece iyi bir standart bakımın ötesinde ek bir iyileşme göstermenin güç olmasıdır.

Esketamin grubu ile plasebo grubu arasında anlamlı farklılıklar saptanmamış olması doğrudur. Ancak pek çok kişinin fark etmediği husus şudur: “Plasebo grubu” gerçekten üst düzey bakım aldı ve bu koşullar altındaki hastaların büyük çoğunluğunun iyileştiği gibi iyileşti.

Pratik Uygulamada Tedaviye Dirençli Depresyonun Tanımlanması

Flavio Guzmán, M.D.: Hasta seçimine geçelim. Bir hastanın ketamin veya esketamin adayı olup olmadığına karar verirken tedaviye dirençli depresyonu nasıl tanımlıyorsunuz?

Samuel Wilkinson, M.D.: Tedaviye dirençli depresyon en yaygın biçimde, yeterli doz ve süreli iki veya daha fazla antidepresan denemeye tatmin edici yanıt vermemiş, belirgin depresyon tablosu olan hasta olarak tanımlanmaktadır. Bu tanım, sigorta şirketleri tarafından esketamin tedavisine onay verilip verilmeyeceğini belirlemek amacıyla en sık başvurulan ölçüt olarak uygulanmaktadır.

Ketamin veya esketamin sunmayı değerlendirirken göz önünde bulundurduğum diğer hasta faktörleri şunlardır:

• Şiddet. Hastanın klinik tablosu çok ağır değilse, ketamin veya esketamin büyük olasılıkla gerekli değildir.
• Kötüye kullanım potansiyeli. Tedavi eve kullanım yerine klinikte uygulandığında dahi — ki bu uygulamanın doğru biçimi olduğunu düşünüyorum — aktif madde kullanım bozukluğu olan hastalar bir zorluk oluşturmaktadır. Hastaların ketamine yönelik bir iştah geliştirmelerini ve ardından onu sokakta aramalarını istemezsiniz; bu durum başka bir sorun doğurur.

Madde kötüye kullanımı veya madde kullanım bozukluğunun belirgin kişisel öyküsü olan hastalar için bu tedavileri önermekte son derece ihtiyatlıyım. Bu güç bir karar çünkü bu hastaların büyük bölümü yardıma muhtaçtır; ancak tıbbın temel ilkesi zarar vermemektir.

Kliniğimiz, uzun süredir tedaviye dirençli ve güç depresyon vakalarında altın standart olarak kabul edilen EKT ile ketamini karşılaştıran geniş kapsamlı bir karşılaştırmalı çalışmanın parçası olma fırsatı buldu.

Bu çalışma, ağırlıklı olarak orta ile ağır düzeyde depresyonu olan ayaktan hastalardan oluşan bir örneklemde ketaminin EKT kadar etkili olduğunu göstermiştir. Aynı dönemde Avrupa’da yürütülen bir diğer çalışma ise biraz farklı sonuçlar ortaya koymuştur; temel fark, bu çalışmanın yalnızca yatan hastaları kapsamasıdır.

Ketamin ile EKT arasında seçim yaparken şu faktörleri göz önünde bulunduruyorum:

• Şiddet ve ortam. Yatan hastalar için EKT’yi tercih ederim. Ayaktan hastalar için ketamini tercih ederim.
• Yaş. 65 veya 70 yaş ve üzeri hastalar için EKT’nin daha uygun olduğuna dair hâlâ oldukça güçlü veriler mevcuttur. Özellikle 50 yaş altındaki genç hastalarda ketamin tercih edilebilir.
• Madde kullanım öyküsü. Belirgin madde kullanım bozukluğu kişisel öyküsü varlığında EKT konusunda daha rahat hissediyorum.
• Psikotik depresyon. Her ne kadar yaygın olmasa da, EKT depresyonun psikotik formunda altın standart olmaya devam etmektedir.

Ketamin ve Esketamine Yanıtın Yordayıcıları

Flavio Guzmán, M.D.: Bu tedavilere daha iyi yanıt verileceğini öngören hasta özellikleri var mı?

Samuel Wilkinson, M.D.: Ketamine özgü yanıt yordayıcıları gerçekte, genel antidepresan tedavisine yanıtı da öngören faktörlerden farklı değildir.

Depresyonun daha erken yaşta başlaması daha kötü bir prognozla ilişkilidir. Bir kişi 17 ya da 18 yaşında depresyon geliştirirse ve bu durum üniversiteye gitme veya lise sonrasında iş bulma kapasitesini engellerse, becerilerin ve yeteneklerin gelişimi açısından kritik bir dönem olumsuz etkilenir ve bu durum yaşam boyu sonuçlar doğurabilir.

Dolayısıyla daha erken başlangıç yaşı; ister fluoksetin, ister ketamin, isterse başka bir tedavi olsun, iyileşme şansını olumsuz etkiler.

Erken raporlar, ketaminin anksiyöz depresyon için de anksiyetesi olmayan depresyon kadar etkili olduğunu öne sürmüştü. Aşina olduğum en güncel raporlar ise bunun böyle olmayabileceğine işaret etmektedir.

Depresyonda anksiyetenin varlığı uzun süredir daha güç tedavi edilen bir hastalığın habercisi olarak bilinmektedir. Ketaminle ilgili bazı erken raporlar bunun bu ilaç için geçerli olmayabileceğini düşündürmüştü; ancak maalesef bu durum umduğumuz biçimde gerçekleşmemektedir.

Genel olarak yanıtı öngören diğer faktörler:

• Epizotlar arası iyi işlevsellik
• Güçlü sosyal destek
• Evli olmak veya bir aileye sahip olmak

Bunlar ketamin için de genel depresyon tedavisi için de olumlu prognostik faktörlerdir.

Kontrendikasyonlar ve Uyarılar (Anevrizma, AVM, Madde Kullanımı)

Flavio Guzmán, M.D.: Konunun diğer boyutuna geçecek olursak — ketamin veya esketamin kesinlikle almaması gereken hastalar var mı? Ve hangi kontrendikasyonlara dikkat ediyorsunuz?

Samuel Wilkinson, M.D.: FDA’nın esketamin prospektüsüne göre anevrizma ve arteriyovenöz malformasyon kontrendikasyonlar arasında yer almaktadır. Bu koşulları mutlak kontrendikasyon olarak değerlendirmiyorum; yalnızca bu durumlar söz konusu olduğunda son derece dikkatli olunması gerektiğini düşünüyorum.

Bunu EKT konusundaki deneyimim bağlamında söylüyorum. Hem ketamin hem de EKT kısa süreli kan basıncı ve kalp hızı artışına neden olabilir; ancak bu artış genellikle EKT’de çok daha belirgindir.

Anevrizma veya arteriyovenöz malformasyonu olan hastalarda EKT riskini inceleyen az sayıda rapor mevcuttur. Bildiğim kadarıyla, sistolik basıncın 200’ün, hatta 250’nin üzerine çıktığı durumlar dahil, EKT’nin bir anevrizma veya AVM rüptürüne yol açtığına dair tek bir olgu sunumu bulunmamaktadır; üstelik bu basınç artışı yalnızca birkaç dakika sürmüş olsa da.

EKT, ketamine kıyasla kan basıncında çok daha belirgin bir artışa neden olmaktadır. Bu nedenle FDA’nın esketamine yönelik uyguladığı bu kontrendikasyonlar gerçekte teorik niteliktedir. Ketaminin anevrizma veya AVM rüptürüne yol açtığına dair belgelenmiş herhangi bir vaka yoktur.

Diğer kontrendikasyonlar arasında madde kullanım bozukluğu yer almaktadır. Esketamin prospektüsünde belirtilmemiş olsa da, aktif madde kullanım bozukluğu olan kişilere esketamin veya ketamin sağlama konusunda son derece ihtiyatlıyım.

Hastaların yakın zamanda iyileşmiş olması durumunda da kararsızlık yaşarım. Madde kullanım bozukluğundan yıllar içinde kalıcı remisyon sağlanmışsa bu tedavilere daha açık yaklaşırım; ancak yine de beni düşündürür.

Tedavi Algoritmasında Ketamin ve Esketaminin Yeri

Flavio Guzmán, M.D.: Daha geniş bir tedavi stratejisine nasıl uyduğuna geçelim — esketamini algoritmada nereye konumlandırırsınız? Bu birinci basamak seçenek mi, yoksa tedaviye dirençli vakalarda augmentasyon olarak mı devreye giriyor?

Samuel Wilkinson, M.D.: Ketamin veya esketaminin genel depresyon için birinci basamak tedavi olması gerektiğini kesinlikle düşünmüyorum. Hastalar iki, üç veya dört yeterli antidepresan tedavi denemeye yanıt vermediğinde, ketamin veya esketamine yönelmek son derece makul bir yaklaşımdır.