Metin sürümü
KarXT’nin Mekanizması ve Klinik Kullanımı
Bu yazıda, KarXT’ye ilişkin klinik araştırma verilerini tek bir sayıyla özetleyen —NNT, yani tedavi için gerekli hasta sayısı— güncel bir yayın üzerine bir Quick Take sunmak istiyorum.
KarXT, xanomeline ile trospiumun kombinasyonundan oluşan, yakın zamanda onay almış bir antipsikotiktir. FDA onayını geçen Eylül ayında vermiştir. Bu ilacı öne çıkaran temel özellik mekanizmasıdır: kolinerjik agonizma. KarXT’deki “T” harfiyle temsil edilen trospium, yalnızca periferik kolinerjik yan etkileri azaltmak amacıyla formülasyona eklenmiştir. Antipsikotik etki ise “X” harfiyle temsil edilen xanomelineden kaynaklanmaktadır. Merak edenler için belirtelim: “Kar” kısaltması, ilacı geliştiren şirket olan Karuna’ya atıfla kullanılmaktadır.
Bir hasta bu yeni ilaç hakkında bilgi edinerek kullanmak istediğini belirttiğinde, klinisyen olarak iki temel soruya yanıt vermemiz gerekir: İlaç etkili mi? Ve güvenli mi?
PDF ve diğer dosyaları indirin
Klinik Bir Dönüşüm Aracı Olarak NNT
Xanomeline’nin her bir kayıt çalışmasını tek tek inceleyerek bu bilgilere ulaşabilirsiniz. Ya da —işte bu yazının asıl amacı da bu— Leslie Citrome’un kaleme aldığı, mevcut verileri NNT (tedavi için gerekli hasta sayısı) ve NNH (zarar için gerekli hasta sayısı) kullanarak klinisyenler ve hastalar için anlaşılır biçimde özetleyen yayından yararlanabilirsiniz.
NNT’nin ne anlama geldiğine kısaca değinelim. Bu metriği psikiyatri literatüründe daha önce görmüşseniz, büyük olasılıkla Citrome’un adıyla karşılaşmışsınızdır. Araştırma verilerini klinisyenler için pratik bir dile çevirmek, NNT ve karşılığı olan NNH dahil, onun temel misyonu hâline gelmiştir.
Her iki metrik de farmakoterapötik tedavilerimizin beklenen yarar ve risklerini somutlaştırmak için kullanılan kısayollardır. NNT, bir ilacın klinik çalışmada saptanan etkinliğini sezgisel bir sayıya dönüştürmenin pratik bir yoludur ve etki büyüklüğüne ilişkin olası bir tahmin sunar.
Bu metrik, bir olumlu sonuç elde etmek —genellikle plaseboya kıyasla bir ilave olumlu sonuç— için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı olarak tanımlanır. NNT, klinisyen olarak sizin soracağınız soruyu yanıtlar: Bu ilaçla, muayeneme gelen hastalarımın kaçını tedavi etmem gerekir ki bunlardan biri istenen sonuca ulaşsın?
Bu hesaplama, plasebo yanıtını ve hiçbir ilacın tüm hastalarda %100 etkili olmadığı gerçeğini göz önünde bulundurur. İstenen sonuç; ölüm veya inme gibi istenmeyen bir durumun önlenmesi de olabilir. Başka bir deyişle NNT, bir tedavinin önünüzdeki hastaya ne ölçüde yarar sağlayabileceğini tahmin etmenin daha sezgisel ve anlaşılır bir yoludur.
NNT Nasıl Hesaplanır?
Hesaplama adımları şu şekildedir:
- Sonuç oranları arasındaki mutlak farkı (mutlak risk azalması, ARR) hesaplayın.
- Bu değerin tersini alın.
- Bir sonraki tam sayıya yuvarlayın —hasta sayısı kesirli olamaz!
NNT değerlerinin yorumu:
- 1 = %100 etkinlik (tüm hastalar yarar görür)
- 2 = Tedavi edilen her iki hastadan biri yarar görür
- Düşük NNT = Daha güçlü etkinlik
Genel olarak 1–5 arasındaki bir NNT değeri çok iyi kabul edilmektedir. Tek haneli bir NNT klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmektedir.
NNH de aynı yapıyı izlemekte, ancak etkinlik yerine advers olaylara odaklanmaktadır.
PDF ve diğer dosyaları indirin
NNT İçin Kategorik Sonuç Ölçütleri Gereklidir
Ek bir husus olarak belirtmek gerekir: NNT hesaplaması, ölüm veya inme gibi kategorik ya da ikili (evet-hayır) bir sonuç ölçütü gerektirmektedir. Sonuç değişkeni bir psikopatoloji derecelendirme ölçeği gibi sürekli bir değişken olduğunda, yanıt veren ile yanıt vermeyen hastalar arasında ayrım yapabilmek için kategorik bir sonuç oluşturmak gerekir. Örneğin, psikopatolojide %30’luk bir azalma yanıt olarak tanımlanabilir.
Klinik çalışmalar genellikle böyle bir ölçüt sunmaktadır; KarXT için de bu ölçüt kullanılacaktır. Dolayısıyla bu değerlendirmede KarXT’ye yanıt, hastaların mutlaka semptomlardan tam olarak kurtulması değil, psikopatolojide ≥%30 azalma olarak tanımlanmaktadır.
KarXT Klinik Araştırma Verileri: EMERGENT 1–3
KarXT için NNT değerleri, üç kayıt çalışmasından elde edilmiştir: EMERGENT 1, 2 ve 3. Her biri, neredeyse özdeş tasarım ve sonuç ölçütlerine sahip, beş haftalık, plasebo kontrollü akut faz çalışmalarıdır.
Sonuç nedir? KarXT için havuzlanmış NNT değeri 5’tir. Yani beş hastayı tedavi ettiğimizde, beş haftalık tedavinin ardından psikopatolojide ≥%30 azalma olarak tanımlanan bir ilave yanıt elde etmeyi bekleyebiliriz.
Güvenlilik açısından ise:
- NNH genellikle >10 olarak saptanmıştır (bu olumlu bir bulgudur).
- İstisna: Bulantı ve kusmada NNH daha düşük bulunmuştur.
- Bununla birlikte, GI yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma oranı yalnızca 49 olarak saptanmış; bu da söz konusu semptomların çoğunlukla tolere edilebildiğine işaret etmektedir.
Yayın ayrıca LHH (yarar veya zarar görme olasılığı) değerini de içermektedir; ancak akılda tutulması gereken en önemli bilgi şudur: KarXT’nin NNT değeri tek haneli olup 5’tir.
PDF ve diğer dosyaları indirin
KarXT’nin NNT Değerinin Klinik Yansımaları
KarXT için saptanan 5’lik tek haneli NNT değeri, bu ilacın psikozun akut faz tedavisinde etkili bir antipsikotik olduğuna işaret etmektedir. Bununla birlikte, her hastanın tedaviye yanıt vermeyeceğini göz ardı etmemek gerekir.
KarXT’nin tedavi algoritmanızdaki kesin yeri —ne zaman ve hangi hasta için tercih edilmesi gerektiği— henüz netlik kazanmamıştır. Bu soruların yanıtlarını ancak zaman ve artan klinik deneyim sağlayacaktır.
NTT yararlı bir metrik olmakla birlikte, tek başına tüm tabloyu yansıtmadığını unutmayın. Bu metrik, hastalarınız için tedavi seçeneklerine ilişkin bilinçli kararlar almanıza yardımcı olan araçlardan yalnızca biridir.
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando
Purpose
Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).
Methods
Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.
Results
In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.
Conclusion
In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Kaynak
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.
