02. Geriatrik Depresyonda Antidepresan Güçlendirmesi ve İlaç Değişimi: OPTIMUM Çalışmasından Temel Bulgular

Metin sürümü

Geriatrik Depresyon Kendine Özgü Yaklaşımlar Gerektirir

Pratisyenliğinizde yaşlı hastalarınız varsa, depresif semptomları etkin biçimde tedavi etmenin ne denli güç olduğunu bilirsiniz. Çocuk psikiyatristlerinin bize sıkça hatırlattığı gibi çocuklar yalnızca küçük birer yetişkin değildir; aynı şekilde geriatrik hastaların da genç yetişkinlerden birçok önemli açıdan farklılaşabileceğini göz ardı etmemek gerekir. Bu farklılıklar arasında farmakodinamik özellikler, yan etki toleransı ve belki de depresif semptomların patofizyolojisi ile niteliği sayılabilir.

Tedavi direnci, depresyonu olan yaşlı erişkinler arasında önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Genç yetişkinlere uygulanan tedavi algoritmalarının yaşlı hastalara da aynı şekilde uygulanabileceğini varsaymak doğru değildir. İşte bu bağlamda bugün daha ayrıntılı ele alacağımız çalışma gündeme gelmektedir.

OPTIMUM Çalışmasının Tasarımı

Çalışmanın adı OPTIMUM olup “Yaşlı Erişkinlerde Tedaviye Dirençli Depresyon Tedavisinin Sonuçlarını Optimize Etme” (Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults) ifadesinin kısaltmasıdır. Bu başlıktan OPTIMUM kısaltmasının nasıl türetildiğini anlamak güç olsa da çalışma bu isimle anılmaktadır. Bazı yönleriyle STAR*D çalışmasına benzemekle birlikte yaşlı hasta populasyonunu kapsamaktadır.

Bugün biraz farklı bir yaklaşım benimsiyoruz. Normalde çalışmaları yayımlandıkları anda inceliyoruz; ancak 2023 yılında New England Journal of Medicine’de yayımlanan bu çalışma, üzerinden birkaç yıl geçmiş olmasına karşın ele alınmayı hak edecek kadar önemlidir.

Çalışma, tedaviye dirençli depresyonu olan yaşlı hastalarda antidepresan güçlendirme veya ilaç değişimi stratejilerini inceleyen iki basamaklı, açık etiketli bir klinik deneydir.

Açık etiketli tasarım, hastaların ve klinisyenlerin hangi ilaçların uygulandığını bildikleri anlamına gelmekte olup bu durum sonuçları etkileyebilir. İki ilaç aldığını bilen hastalar, depresyonlarının tek ilaç alanlara kıyasla daha iyi ele alındığını düşünmüş olabilir. Bununla birlikte STAR*D da açık etiketli bir çalışmaydı ve bu tür tasarımlar, hastaların tedavilerinden haberdar olduğu gerçek dünya koşullarını daha iyi yansıtmaktadır.

Örneklem Özellikleri ve Dahil Edilme Kriterleri

Çalışmadaki tüm hastalar tedaviye dirençliydi; yani en az iki antidepresanı yeterli doz ve sürede kullandıktan sonra yanıt alınamamıştı. Önceki antidepresan deneme sayısının ortalaması yaklaşık 2,3 idi. Birinci basamaktaki hastaların yaş ortalaması 69 olup bunlar görece genç yaşlı bireylerdi.

Ciddi sağlık durumları büyük ölçüde dışlama kriteri olarak belirlendi. Hastaların 2/3’ü kadın, %84’ü ise beyaz ırktan oluşmaktaydı.

Birinci Basamak: Üç Tedavi Kolu

Birinci basamakta hastalar rastgele üç koldan birine atandı:

• Mevcut antidepresana aripiprazol eklenmesi (güçlendirme)
• Mevcut antidepresana bupropion eklenmesi (güçlendirme)
• Bupropion’a geçiş

Bupropion burada ilgi çekici bir seçimdir; zira STAR*D çalışmasında bupropion ile güçlendirmenin ya da bupropion’a geçişin diğer stratejilerle en az eşdeğer, hatta bazı durumlarda daha etkili olduğu gösterilmişti.

İkinci Basamak: Lityum veya Nortriptilin

Birinci basamakta remisyon sağlanamayan ya da yeterli klinik yarar elde edilemeyen; ayrıca daha önce aripiprazol veya bupropion kullanmış olmaları nedeniyle birinci basamak için uygun bulunmayan hastalar, ikinci basamakta rastgele şu iki gruptan birine atandı:

• Lityum ile güçlendirme
• Nortriptilin’e geçiş

Yazarlar, her basamak için belirlenen seçeneklerin, özellikle yaşlı erişkinlerdeki tedaviye dirençli depresyonu tedavi eden klinisyenlerle yapılan anketlere dayalı önerilere göre oluşturulduğunu belirtmektedir.

Birincil Sonuç Olarak Psikolojik İyilik Hali

Çalışmanın sonuçları arasında psikolojik iyilik hali, depresyon remisyonu ve çeşitli advers olaylar yer almaktaydı. Psikolojik iyilik hali, bir depresyon çalışması için ilgi çekici bir birincil sonuç ölçütüdür. Yazarlar, bu ölçütün, çalışmanın tasarım sürecine dahil olan hastaların savunuculuğu doğrultusunda, kendileri açısından en anlamlı ölçüm olarak birincil sonuç olarak seçildiğini aktarmaktadır.

Hasta katılımı, araştırma çalışmalarının tasarımında giderek daha belirleyici bir rol üstlenmektedir. Bu çalışmanın finansmanını sağlayan Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) hibeleri, hastaların kendi öncelikleri doğrultusunda şekillenen araştırma sorularına odaklanan bu yaklaşımın somut bir örneğidir. Federal araştırma finansmanı ortamının değişmesiyle birlikte araştırmacılar arasında bu hibeler için rekabet giderek artmaktadır.

Hastaların, depresyon çalışmalarında geleneksel olarak kullanılan standart sonuç ölçütlerinin —standart depresyon ölçeğinde düşük puan ile belirlenen remisyon ya da standart depresif ölçüm araçlarında %50 veya üzeri puan azalması olarak tanımlanan yanıt— bireyin algıladığı yaşam kalitesi kadar belirleyici olmayabileceğine dikkat çektiği düşünülebilir. Bu çalışmada psikolojik iyilik halini ölçmek amacıyla kullanılan ölçek; memnuniyet, mutluluk, bilişsel katılım, anlam ve amaç gibi unsurları kapsamaktadır.

Aripiprazol ile Güçlendirme, İlaç Değişiminden Üstün Bulundu

Birinci basamakta aripiprazol ile güçlendirme, bupropion’a geçişe kıyasla iyilik hali puanlarında daha belirgin bir iyileşme sağladı. Önemle vurgulanması gereken nokta şudur: yazarların önceden belirlenmiş p değeri olan 0,25 kullanıldığında, bupropion ile güçlendirme; ne aripiprazol ile güçlendirmeden ne de bupropion’a geçişten istatistiksel olarak ayrışmadı.

Başka bir ifadeyle bu çalışmadan elde edilen bulgular, birincil sonuç açısından aripiprazol ile güçlendirmenin bupropion ile güçlendirmeden üstün olduğunu ortaya koymamaktadır. Aynı şekilde bupropion ile güçlendirmenin bupropion’a geçişten daha iyi olduğu da söylenemez. Yalnızca şunu ifade edebiliriz: aripiprazol ile güçlendirme, bupropion’a geçişten daha iyi sonuç vermiştir.

Öte yandan remisyon, her iki güçlendirme grubunda yaklaşık %28 oranında gerçekleşirken bupropion’a geçiş grubunda bu oran yalnızca %19 olarak kaldı.

İkinci basamakta ise lityum ile güçlendirme ile nortriptilin’e geçiş arasında sonuçlar benzerdi. Remisyon birinci grupta %19, ikinci grupta ise %22 oranında gözlemlendi.

Tüm Kollarda Düşme Olayları Yaygındı

Advers etkiler değerlendirildiğinde birinci basamakta bupropion ile güçlendirmenin en yüksek düşme oranlarıyla ilişkili olduğu görüldü. Yaşlı erişkinlerde depresyonla birlikte düşme olaylarının ne denli yaygın olduğunu vurgulamak gerekirse —en düşük düşme oranına sahip kol olan aripiprazol ile güçlendirme grubunda bile— 10 haftalık süre içinde her üç hastadan biri düşme yaşadı.

Çalışmaya katılan hastaların neredeyse %40’ı, çalışma başlamadan önceki altı ay içinde en az bir düşme geçirmişti. Bu oran son derece yüksektir. Bazı yazarlar, çalışmada kullanılan bupropion dozlarının —450 mg’a kadar çıkan— yaşlı hastalar için oldukça yüksek ve oldukça hızlı titre edildiğine dikkat çekerek bunun artan düşme oranlarına katkıda bulunmuş olabileceğini öne sürmektedir.

Birinci basamakta ciddi advers olay oranları her üç grupta da benzer seyretti. İkinci basamakta ise düşme oranları ve ciddi advers olaylar iki grup arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Yazarlar Aripiprazol ile Güçlendirmeyi Ön Plana Çıkardı

Aripiprazol ile güçlendirme, iyilik hali puanları açısından bupropion ile güçlendirmeden istatistiksel olarak ayrışmamış olsa da yazarlar, hem sonuçlar hem de advers olaylar göz önüne alındığında aripiprazol ile güçlendirmenin yaşlı erişkinlerde bupropion ile güçlendirme ya da bupropion’a geçişe kıyasla daha iyi bir genel strateji olabileceği sonucuna varmıştır.

Zorluklar: Düşük Remisyon Oranları ve Tedaviye Uyum Sorunları

Tüm incelenen müdahalelerin görece düşük remisyon oranlarına sahip olduğunu önemle belirtmek gerekir. 10 haftalık çalışma süresinde herhangi bir kolda remisyon sağlayan hasta oranı üçte birin altında kaldı. Tedaviye uyum da ciddi bir sorun olarak öne çıktı:

• Birinci basamakta, güçlendirme grubundaki hastaların %70’i tedaviye uyumlu olurken bupropion monoterapisi grubunda bu oran yalnızca %40’tı.
• İkinci basamakta ise her iki tedavi kolunda da hastaların yalnızca %50’si tedaviye uyum gösterdi.
• Genel olarak değerlendirildiğinde, bupropion’a geçiş yapan veya lityum ile güçlendirme uygulanan hastaların %10’undan daha azı hedef doza ulaşarak remisyon sağlayabildi.

Birinci basamakta daha fazla hastanın monoterapi rejimine kıyasla güçlendirme rejimine uyum sağlamış olması dikkat çekicidir; bu durum beklentilerimin tam tersidir. Güçlendirmenin birçok önceki çalışmada ilaç değişiminden daha etkili olduğu gösterilmiş olsa da uzmanlar, güçlendirmenin daha fazla advers etkiye ve ilaç-ilaç etkileşimlerine yol açabileceği konusundaki kaygılarını dile getirmektedir. Bu durumun tedaviye uyumu azaltacağı düşünülebilirdi.

Güçlendirme kollarında uyumun daha iyi olması, açık etiketli çalışmaların dezavantajlarına işaret ediyor olabilir. Hastalar güçlendirme seçeneğinden haberdar olarak bunu daha üstün bir yaklaşım olarak algılamış ve bu nedenle monoterapi rejimine daha az güven duyarak uyum sorunları yaşamış olabilir.

Polifarmasi Düşme Riskini Artırmadı

Güçlendirmenin monoterapiye kıyasla daha az düşmeye yol açmış olması dikkat çekicidir; her ne kadar tüm gruplarda düşme oranları yüksek olsa da. Bu bulgu, polifarmasinin daha fazla düşmeye neden olacağı yönündeki yaygın kanının aksine bir tablo ortaya koymaktadır.

Bu durum, geçen yıl incelediğimiz ve sedatif-hipnotik reçetelerinin reçete edildikten hemen sonra düşme riskini azalttığını gösteren bir çalışmayı akla getirmektedir. Söz konusu çalışmadaki temel düşünce, uykusuzluğun tedavisinin aslında düşmeleri azalttığı yönündeydi. Belki de bu çalışma da depresyonun tedavisinin —ve dolayısıyla büyük olasılıkla uykunun iyileşmesinin— düşme riskini azalttığını ortaya koyuyor olabilir.

Advers Olaylarda Belirgin Bir Fark Saptanmadı

Ciddi advers olayların gruplar arasında farklılık göstermemesi, yaşlı erişkinlerde aripiprazol gibi antipsikotiklerin kullanımına ilişkin daha güven verici veriler sunmaktadır. Aripiprazol ile ilgili akatizi oranları zaman zaman endişe kaynağı olabilmektedir. Ancak gerilim veya iç sıkıntısı hissi bakımından gruplar arasında benzerlik gözlemlendiğinden bu durumun burada önemli bir sorun oluşturmadığı anlaşılmaktadır.

Bu makaleye yanıt olarak kaleme alınan bazı mektuplar, diğer antipsikotiklere kıyasla daha düşük düzeyde de olsa aripiprazol ile ilişkili tardif diskinezi riskine dikkat çekmektedir. Çalışmanın süresi bu özgül yan etkiyi saptamak için muhtemelen yeterli değildir.

Yaşlı Erişkinlerde Lityum ve Trisiklikler

Lityumun bu çalışmada etkinlik ve tedaviye uyum açısından beklentilerin gerisinde kalmış olması, yaşlı erişkinlerde güvenlik kaygısıyla lityumdan uzak durulmaması gerektiğini bir kez daha hatırlatmaktadır. Bu eğilimi özellikle asistanlarda sıkça gözlemliyorum. Lityum grubunda ciddi advers olay oranları, diğer gruplarla karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Antikolinerjik ve alfa blokaj etkileri nedeniyle trisikliklerin yaşlı erişkinlerde kullanımına yönelik tüm kaygılara karşın, bu grup sayısal olarak lityum veya bupropion güçlendirme gruplarına kıyasla daha düşük bir düşme oranı sergiledi. Önemli bir uyarı olarak belirtmek gerekir ki çalışmaya başlangıçta öngörülenden daha az hasta dahil edildi. Advers olaylardaki anlamlı farklılıkları saptamaya yönelik istatistiksel güç yetersiz kalmış olabilir; dolayısıyla bu konuda çıkarım yaparken dikkatli olmak gerekmektedir.

Klinik Pratiğe Yansımaları

Sonuç olarak bu çalışma klinik pratiğimi nasıl etkileyecek? Yaşlı erişkinlerde aripiprazol ile güçlendirmeyi daha rahat bir şekilde değerlendirmeme zemin hazırlayacağını düşünüyorum; bu yaklaşım genellikle daha genç hastalarda aklıma gelen bir seçenekti. Bu çalışmadan elde edilen bulguların diğer antipsikotiklerle güçlendirmeye de genelleştirilip genelleştirilemeyeceği bilinmemekle birlikte, aripiprazolün bu açıdan özgün bir konumda olduğu görülmektedir.

Çalışma, özellikle iki farklı antidepresandan yanıt alınamamış yaşlı erişkinlerde bupropion monoterapisini tercih etme eğilimimi de azaltabilir. Bu çalışmayı okumadan önce de pek tercih ettiğim bir yaklaşım değildi, ancak buradaki bulgular bunun oldukça belirgin biçimde daha düşük etkinlikte kaldığını göstermektedir. Bu durum, bulguları genç yetişkinlerdeki STAR*D sonuçlarından ayırt etmektedir.

Güçlendirme ile ilaç değişimine ilişkin sonuçlar değerlendirilirken göz önünde bulundurulması gereken önemli bir nokta şudur: bir mektupta da belirtildiği üzere, bu bulgular başlangıçta kullanılan antidepresanların fark edilenden daha iyi çalışıyor olduğuna da işaret edebilir. İlaç değişiminin yetersiz etkinliği, kısmen bu başlangıç ilaçlarının kesilmesiyle ilişkili olabilir.

Son olarak, mirtazapinin bu çalışmaya ne monoterapi ne de güçlendirme seçeneği olarak dahil edilmemiş olması dikkat çekicidir; oysa bu ajan yaşlı hastalarda günümüzde en sık tercih edilen strateji olarak öne çıkmakta ve pratisyen hekimlerin en yaygın başvurduğu seçenek olmaktadır. Bu stratejinin aripiprazol veya bupropion ile güçlendirmeye kıyasla hem etkinlik hem de yan etki profili açısından nasıl bir tablo çizeceğini merak ediyorum. Umarız bu soruyu yanıtlayacak bir çalışmayı ileride Quick Takes’te birlikte inceleme fırsatı buluruz.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression

Eric J. Lenze, M.D., Benoit H. Mulsant, M.D., Steven P. Roose, M.D., Helen Lavretsky, M.D., Charles F. Reynolds III, M.D., Daniel M. Blumberger, M.D., Patrick J. Brown, Ph.D., +11 , and Jordan F. Karp, M.D.

Background

The benefits and risks of augmenting or switching antidepressants in older adults with treatment-resistant depression have not been extensively studied.

Methods

We conducted a two-step, open-label trial involving adults 60 years of age or older with treatment-resistant depression. In step 1, patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to augmentation of existing antidepressant medication with aripiprazole, augmentation with bupropion, or a switch from existing antidepressant medication to bupropion. Patients who did not benefit from or were ineligible for step 1 were randomly assigned in step 2 in a 1:1 ratio to augmentation with lithium or a switch to nortriptyline. Each step lasted approximately 10 weeks. The primary outcome was the change from baseline in psychological well-being, assessed with the National Institutes of Health Toolbox Positive Affect and General Life Satisfaction subscales (population mean, 50; higher scores indicate greater well-being). A secondary outcome was remission of depression.

Results

In step 1, a total of 619 patients were enrolled; 211 were assigned to aripiprazole augmentation, 206 to bupropion augmentation, and 202 to a switch to bupropion. Well-being scores improved by 4.83 points, 4.33 points, and 2.04 points, respectively. The difference between the aripiprazole-augmentation group and the switch-to-bupropion group was 2.79 points (95% CI, 0.56 to 5.02; P = 0.014, with a prespecified threshold P value of 0.017); the between-group differences were not significant for aripiprazole augmentation versus bupropion augmentation or for bupropion augmentation versus a switch to bupropion. Remission occurred in 28.9% of patients in the aripiprazole-augmentation group, 28.2% in the bupropion-augmentation group, and 19.3% in the switch-to-bupropion group. The rate of falls was highest with bupropion augmentation. In step 2, a total of 248 patients were enrolled; 127 were assigned to lithium augmentation and 121 to a switch to nortriptyline. Well-being scores improved by 3.17 points and 2.18 points, respectively (difference, 0.99; 95% CI, -1.92 to 3.91). Remission occurred in 18.9% of patients in the lithium-augmentation group and 21.5% in the switch-to-nortriptyline group; rates of falling were similar in the two groups.

Conclusions

In older adults with treatment-resistant depression, augmentation of existing antidepressants with aripiprazole improved well-being significantly more over 10 weeks than a switch to bupropion and was associated with a numerically higher incidence of remission. Among patients in whom augmentation or a switch to bupropion failed, changes in well-being and the occurrence of remission with lithium augmentation or a switch to nortriptyline were similar. (Funded by the Patient-Centered Outcomes Research Institute; OPTIMUM ClinicalTrials.gov number, NCT02960763.).

Kaynak

Lenze, E.; Mulsant, B.; Roose, S.; Lavretsky, H.; Reynolds, C.; Blumberger, D. et al. (2023). Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression. The New England Journal of Medicine; 388(12):1067-1079.