03. Bipolar Bozuklukta Lityum için Optimal Terapötik Aralık Nedir?

Metin sürümü

Lityum için Referans Serum Düzeyleri Farklılık Göstermektedir

Çalıştığım tıp merkezinin psikiyatri acil servisinde lityum için 0,5-1,5 mmol/L referans serum düzeyi kullanılmaktadır. Öte yandan toplum ruh sağlığı merkezimde lityum düzeyi istediğimde karşıma 0,6-1,2 mmol/L şeklinde farklı bir referans aralığı çıkmaktadır. İnternette terapötik lityum düzeylerini araştırdığımda ise yalnızca bir kısmı kısmi kaynak içeren çok sayıda farklı aralıkla karşılaşmaktayım.

Sistematik Derleme Kriterleri Genişletildi

Neyse ki International Journal of Bipolar Disorders dergisinde yayımlanan güncel bir literatür derlemesi, lityumun terapötik serum düzeyine ilişkin kanıt tabanını ele almaktadır. Bipolar bozukluğun homojen bir fazındaki hastalarda lityum monoterapisi uygulanarak, önceden tanımlanmış sabit lityum serum aralıklarına göre farklı rejimlere randomize edildiği çift kör bir çalışma yürütülmüş olabileceğini düşünebilirsiniz. Eğer öyleyse, yalnız değilsiniz; bipolar bozukluk alanındaki bir uzman paneli de aynı varsayımla hareket etmiştir.

Söz konusu panel bu kriterleri sistematik literatür derlemeleri için esas almış ve bu kriterleri karşılayan çalışma sayısını sorgulamıştır: Sonuç sıfır. Bu nedenle kriterler ötimik bipolar bozukluğun ötesine genişletilerek aşağıdakiler kapsama alınmıştır:

• Her tanının ayrı ayrı raporlanması koşuluyla yineleyici depresyon tanılı hastalar
• Lityuma ek olarak kullanılan diğer psikotrop ilaçlar
• Belirgin bir yönlendirme yanlılığı (channeling) kanıtı bulunmayan randomize olmayan çalışmalar
• Önceden tanım yapılmaksızın karşılaştırılan farklı sabit lityum düzeyleri

Yedi Heterojen Çalışmanın Yorumlanması

Genişletilmiş bu kriterlerle, geriye dönük 37 yıllık sürede yedi çalışmaya ulaşılabilmiştir. Ancak bu yedi çalışmanın tek bir öneri setinde birleştirilmesi güç olmuştur; zira her çalışma farklı özellikler taşımaktaydı:

• Farklı sayıda serum aralığı kullanımı
• 0,3 mmol/L kadar düşük ile 1,4 mmol/L kadar yüksek değerler arasında değişen farklı serum düzeyi kesim noktaları
• Her çalışmada duygudurum epizodunun (manik ya da depresif) yinelemesi birincil sonuç ölçütü olarak kullanılmamış; bir kısmında derecelendirme ölçekleri tercih edilmiştir
• Üç çalışmada tolerabilite ve yan etki verileri yer almıştır

Uzman panel bu noktada yedi çalışmayı yorumlama sürecini üstlenmiştir. 33 uzman anketi tamamlamış olup konsensüs, %80 oranında mutabakat olarak tanımlanmıştır.

İdame Tedavisinde Konsensüs

Aşağıdaki konularda konsensüs sağlanmıştır:

• İster günlük ister iki kez günlük (b.i.d.) dozlama uygulanıyor olsun, anlık salınımlı ya da uzatılmış salınımlı lityum formülasyonlarında serum düzeyi son dozdan 12 saat sonra (±1 saat) ölçülmelidir
• Lityumla idame tedavisindeki hastalarda başlangıç serum düzeyi hedefi 0,6-0,8 mmol/L olmalı; aşağıdaki seçenekler değerlendirilebilir:
• İdame tedavisi için bir üst sınır belirlenmesi gerekli görülmekle birlikte bu sınırın ne olması gerektiği konusunda uzlaşı sağlanamamıştır (katılımcıların %36’sı 1,0 mmol/L’yi, %39’u ise 1,2 mmol/L’yi desteklemiştir)
• Konsensüs düzeyine ulaşılmamakla birlikte, katılımcıların %63,6’sı 65-79 yaş grubundaki hastalarda başlangıç hedef düzeylerinin daha düşük, özellikle 0,4-0,6 mmol/L olması gerektiği görüşünde birleşmiştir

Akut Tedaviye İlişkin Kanıtlar

Akut tedavi açısından güncel literatür derlemesinin yazarları, 1970’lerin başında lityumun antipsikotik ilaçlara kıyasla etkinliğini ortaya koyan ve aşağıdaki hedef serum düzeylerini kullanan özgün çalışmalara atıfta bulunmaktadır:

• Birden fazla çalışmada 0,6-1,3 mmol/L
• Ortalama serum düzeyinin yaklaşık 0,5 mmol/L olduğu bir aykırı çalışma

Yazarlar, farklı serum düzeylerine ulaşılan randomize dozların sonuçlarının karşılaştırıldığı, ideal çalışma tasarımına en yakın çalışmayı da ele almaktadır. Çapraz tasarımlı bu çalışmada akut mani tanılı hastalar, lityumun düşük, orta ve yüksek dozlarına ya da plaseboya atanan ve ardışık 10 günlük bloklardan oluşan alternasyonlu bir protokole randomize edilmiştir.

Serum Düzeyleri ve Klinik İyileşme

Her 10 günlük bloğun sonunda serum lityum düzeyleri ölçülmüş ve mani derecelendirme ölçekleri değerlendirilmiştir:

• 0,4 mmol/L’nin altındaki serum düzeylerinde blokların yaklaşık %30’unda iyileşme gözlenmiştir
• 1,2 mmol/L’nin üzerindeki düzeylerde ise blokların %80’inden fazlasında iyileşme sağlanmıştır
• 0,4-0,8 mmol/L aralığındaki düzeylerde blokların %60’ına yakınında iyileşme görülmüştür
• 0,8-1,2 mmol/L aralığındaki düzeylerde ise blokların yaklaşık %70’inde iyileşme elde edilmiştir

Her bir serum düzeyi aralığındaki artış, mani derecelendirme ölçeklerinde istatistiksel açıdan anlamlı bir iyileşmeyle ilişkilendirilmiştir. 68 hastanın 9’unda doz azaltılmasını gerektiren toksik belirtiler gelişmiştir:

• 5 hasta, serum lityum düzeyinin 1,55-1,8 mmol/L arasında olduğu yüksek doz dönemlerinde
• 4 hasta, serum lityum düzeyinin 1,25-1,63 mmol/L arasında olduğu orta doz dönemlerinde

Bu çalışmanın yazarları, akut mani tedavisinde 1,2 mmol/L’ye kadar yükselen serum düzeylerinin artan etkinlikle ilişkili olduğu sonucuna varmıştır.

Temel Çıkarımlar

Bu literatür derlemesinden edindiğim temel çıkarım şudur: İdeal randomize, plasebo kontrollü, çift kör çalışmaların yokluğunda en iyi yaklaşım, aşağıdakilerin birlikte değerlendirilmesidir:

• İdame tedavisi için uzman panelinin önerileri
• Akut mani üzerine yürütülen randomize çalışmanın bulguları

Pratikte, 64 yaş altı erişkinlerde 0,6-0,8 mmol/L başlangıç serum düzeyi hedeflenebilir. Klinik yanıt, aşağıdaki kararlar için yol gösterici olmalıdır:

• Akut mani tedavisinde maksimum serum düzeyi 1,2 mmol/L’ye ulaşacak şekilde doz artışı
• İdame tedavisinde 1,0 mmol/L’ye yükseltme
• Yan etkilere tolerabilitesi düşük hastalarda 0,4-0,6 mmol/L kadar düşük bir doz seçeneği olarak değerlendirilebilir

Her zaman olduğu gibi, nefrotoksisite dahil lityumun yan etkilerini en aza indirgemek amacıyla etkili en düşük doz aranmalıdır.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Kaynak

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).