Özet
Kariprazin, ikinci kuşak bir antipsikotik ve dopamin parsiyel agonistidir. Aripiprazolun aksine, bipolar I depresyonu için FDA tarafından onaylanmıştır. Aripiprazol gibi, kısa vadede az kilo alımına veya prolaktin değişikliğine neden olur ve en az sedasyon yapan antipsikotikler arasında yer alır. Bunun karşılığında, doza bağlı akatizi ve akut şizofrenide sınıf içinde alt sıralarda yer alan bir etkinlik söz konusudur [1–4]
Her doz değişikliğinin değerlendirilmesi için birkaç hafta gereklidir ve yan etkiler değişiklikten haftalar sonra ortaya çıkabilir. Ana aktif metabolitinin yarı ömrü bir ila üç haftadır [1]
- Kariprazin ne zaman düşünülmeli:
- Şizofreni, APA kılavuzunun -muhtemelen klozapin dışında- herhangi bir antipsikotiği diğerine üstün tutmadığı bir durumda (bkz. Endikasyonlar › Klinik konumlandırma) [5]
- Akut mani, kılavuzların önerdiği sırada lityum, ketiapin ve birkaç başka ajandan sonra [6,7]
- Bipolar I depresyon, 2023 CANMAT/ISBD güncellemesinde 1,5 mg dozunda birinci basamak tedavi [1,8,9]
- Antidepresanlara yetersiz yanıt veren MDB, 2023 CANMAT güncellemesinde ikinci basamak ek tedavi olarak (aripiprazol ve breksipiprazol birinci basamaktır), 1,5 mg ile başlanır [1,10]
- 2026 tarihli bir ağ meta-analizinde, yanıt etkisi onaylı ek tedaviler arasında en küçüklerden biriydi [11]
- Önceki bir antipsikotikte kilo alımı, metabolik etkiler, hiperprolaktinemi veya sedasyon [3,4,12,13]
- Stabil şizofrenide baskın negatif belirtiler (bkz. Endikasyonlar › Off-label ve gelişmekte olan kullanımlar) [14,15]
- Kanıt, risperidona karşı yürütülen, üretici destekli, küçük etkili ve plasebo kolu olmayan tek bir çalışmaya dayanmaktadır [14]
- Şu durumlarda alternatifler düşünülmelidir:
- Akatizi veya huzursuzluk zaten tedaviyi sınırlıyorsa
- Akut ajite bir hasta için önceliğin sedasyon olması durumunda: kariprazin en az sedasyon yapan antipsikotikler arasındadır [3]
- Öncelik, akut psikotik belirtiler üzerinde mümkün olan en büyük etkiyse [3]
- Bir CYP3A4 indükleyicisi kesilemiyorsa [1,16]
- Gebelik planlanıyorsa: metabolit, son dozdan 12 hafta sonrasına kadar saptanabilir düzeyde kalır ve insan verileri sınırlıdır [1,17]
- Hedef bipolar idame tedavisi veya bipolar II depresyonu ise: idame çalışması sonuç vermemiştir ve bipolar II hastalarının dahil edildiği tek tamamlanmış çalışma başarısız olmuştur [18,19]
- Maliyet veya formüler erişimi belirleyici ise: ABD’de yalnızca ticari (markalı) form olarak bulunmaktadır [20]
Farmakodinamik ve etki mekanizması
- Kariprazin, dopamin D3 ve D2 reseptörlerinde ve serotonin 5-HT1A reseptörlerinde parsiyel agonist, 5-HT2B ve 5-HT2A reseptörlerinde ise antagonisttir [1,21]
- D3 hipotezi ve negatif belirtiler
- D3 reseptörleri, nükleus akumbens gibi limbik bölgelerde kümelenir [23]
- Kariprazin D3’e dopaminin kendisinden daha sıkı bağlandığından, in vivo olarak D3’ü bloke etmesi beklenir; preklinik çalışmalar bunu negatif belirtiler, biliş ve madde arayışı ile ilişkilendirmektedir [23,24]
- İnsanlarda bu durum hâlâ bir hipotez olarak kalmakta olup, risperidona karşı yürütülen üretici destekli tek bir çalışma ile desteklenmektedir (bkz. Endikasyonlar › Off-label ve gelişmekte olan kullanımlar) [14,23,24]
- Reseptör profili [1,21,25]
| Hedef | Afinite | Etki | Klinik önemi |
|---|---|---|---|
| Dopamin D3 | ●●●●● | Parsiyel agonist | D2’ye göre 6-8 kat seçicilikle en yüksek afiniteli hedef; 3 mg/gün dozda %92 oranında doluluk |
| Dopamin D2 | ●●●●○ | Parsiyel agonist | Terapötik dozlarda da etkili: 3 mg/gün dozda %79 oranında doluluk |
| 5-HT2B | ●●●●○ | Antagonist | Klinik önemi bilinmiyor |
| 5-HT1A | ●●●○○ | Düşük içsel aktiviteye sahip parsiyel agonist | Ürün bilgisindeki etkinlik hipotezinin bir parçası; hayvanlarda düşük dozlarda katkısı minimal görünmüş, daha yüksek dozlarda motor yan etkileri sınırlama rolü dışlanamamıştır |
| 5-HT2A | ●●○○○ | Zayıf antagonist | Risperidon, olanzapin, klozapin veya aripiprazolden 10-60 kat daha zayıf |
| Sigma-1 | ●●○○○ | Yalnızca bağlanma (işlev belirtilmemiş) | Yalnızca in vitro; klinik önemi bilinmiyor |
| H1 ve 5-HT2C | ●●○○○ ve ●○○○○ | H1’de antagonist | Aripiprazolden yaklaşık 10 kat daha zayıf; in vitro çalışmalar bunun sedasyon ve kilo alımı açısından düşük risk anlamına gelebileceğini öngörmüştür (bkz. Yan etkiler) |
| Muskarinik | ○○○○○ | Yok | Belirgin bağlanma yok |
Afinite noktaları, yayımlanmış bağlanma afinitelerini (Ki) gruplandırır: ●●●●● pikomolar, ●●●●○ subnanomolar, ●●●○○ nanomolar, ●●○○○ orta düzey, ●○○○○ düşük, ○○○○○ belirgin afinite yok [1,21]. Doluluk oranı, şizofreni hastalarında iki haftalık tedavi sonrasında, küçük bir çalışmada (3 mg/gün dozunda 3 hasta) PET ile ölçülmüştür [25]
- Parsiyel agonizm ve klinik anlamları
- Hayvan modellerinde kariprazin, dopamin tonu yüksek olduğunda D2’de antagonist, düşük olduğunda ise zayıf agonist olarak işlev görür (aşağıdaki şekil) [21]
- Aripiprazolden tutarlı bir fark gösterilememiştir: hayvan modelleri daha fazla antagonist etki önermiş olsa da, her ikisini yan yana test eden in vitro deneylerde D2 içsel aktiviteleri benzer bulunmuştur [21,26]
- Az motor etki yönündeki preklinik öngörü, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır [1,21]
- Onaylı dozlarda, şizofreni hastalarında akatizi %9-%13 ve ekstrapiramidal belirtiler %15-%19 oranında görülmüş; bu oranlar plasebo grubunda sırasıyla %4 ve %8 idi [1]
Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri
Metabolizma
- Kariprazin, CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP2D6 tarafından DCAR’a ve ardından DDCAR’a metabolize edilir; DDCAR, CYP3A4 tarafından elimine edilir [1,27]
Yarılanma ömrü
- Uzun yarılanma ömrü nedeniyle, doz değişikliği plazmaya birkaç hafta boyunca tam olarak yansımaz [1]
- Yanıtı veya tolerabiliteyi değerlendirmeden önce kararlı durum zaman çizelgesini göz önünde bulundurun [1]
- Kariprazin ve DCAR bir ila iki haftada kararlı duruma ulaşır; DDCAR dört ila sekiz haftada kararlı duruma yaklaşır [1]
- Yarılanma ömürleri [1,28]
- Kariprazin 2 ila 4 gün
- DCAR 1 ila 2 gün
- DDCAR 1 ila 3 hafta
- Toplam aktif bileşenin efektif yarılanma ömrü yaklaşık bir haftadır
- Tedavi kesildikten sonra, toplam aktif ilaç yaklaşık bir hafta içinde yarıya ve üç ila dört hafta içinde %90 oranında azalır [1,16,28]
Emilim ve besinler
- Günde bir kez, yemekle birlikte veya yemeksiz (bkz. Farmasötik formlar) [1]
İlaç etkileşimleri
Farmakokinetik etkileşimler
- Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri: alternatif bir seçenek varsa kaçının; aksi halde kariprazin dozunu düşürün [1,16,29]
| Senaryo | Güçlü inhibitör (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, ritonavir) | Orta dereceli inhibitör (örn. eritromisin, flukonazol, diltiazem, verapamil) |
|---|---|---|
| İnhibitör kullanılırken kariprazine başlanması (yetişkinler) | 0,5 mg/gün; şizofreni veya manide 0,75 mg’a kadar | 0,75 mg/gün; şizofreni veya manide 1,5 mg’a kadar |
| İnhibitörün 1,5 veya 3 mg/gün dozuna eklenmesi | 0,5 mg/gün’e düşürün | 0,75 mg/gün’e düşürün |
| İnhibitörün 4,5 veya 6 mg/gün dozuna eklenmesi | 0,75 mg/gün’e düşürün | 1,5 mg/gün’e düşürün |
Dozlar ABD prospektüsünden alınmıştır; örnekler AB prospektüsünden alınmıştır [1,16]
- Halihazırda güçlü veya orta dereceli bir inhibitör kullanan pediatrik hastalarda kariprazine başlanması önerilmez [1]
- İnhibitör kesildiğinde, dozun yeniden artırılması gerekebilir; düzeyler yavaş değiştiğinden, yanıtı ve tolerabiliteyi birkaç hafta boyunca değerlendirin [1,16]
- Greyfurt suyundan kaçının [16,29]
- CYP3A4 indükleyicileri: kaçının (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampin ve sarı kantaron) [1,16]
- Bu kombinasyon araştırılmamıştır ve CYP3A4 hem aktif metabolitleri oluşturduğundan hem de elimine ettiğinden, net etki belirsizdir [1]
- ABD dışında prospektüsler daha katıdır: AB ve Kanada prospektüsleri güçlü inhibitörleri ve güçlü veya orta dereceli indükleyicileri kontrendike kabul eder; Kanada ayrıca orta dereceli inhibitörleri de kontrendike kabul eder [16,29]
- Bir fail ajan olarak kariprazin: oral kontraseptifler dahil olmak üzere diğer ilaçların düzeylerini değiştirmesi olası değildir [1,16]
- Digoksin, dabigatran ve diğer dar terapötik aralıklı P-glikoprotein substratları için ek izlem ve doz ayarlaması gerekebilir [16]
Farmakodinamik etkileşimler
- Diğer antipsikotikler:
- Alkol ve antihipertansifler gibi somnolans veya ortostatik hipotansiyona neden olan diğer ilaçlarla ek risk [1,16,29]
Farmasötik formlar
- Kapsüller: 0,5 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg ve 6 mg [1]
- Formülasyonla ilgili değerlendirmeler
- Günde bir kez, aç veya tok karnına, her gün yaklaşık aynı saatte alınmalıdır [1,16]
- Atlanan dozlar: düzeyler yaklaşık bir haftada ancak yarıya düştüğü için, bir veya iki dozun atlanması semptomatik bir düşüşe yol açması olası değildir; bu, kinetikten çıkarılan bir çıkarımdır, etiketlenmiş bir ifade değildir [1]
- Kapsüllerin açılmasına veya bölünmesine gerek yoktur: etikette belirtilen her doz tek bir kapsüldür [1]
- ABD dışında: AB’de ayrıca kapsül yutmakta güçlük çeken hastalar için dilin üzerine konulan veya suda dağıtılan bir ağızda dağılan tablet (1,5, 3, 4,5 ve 6 mg) bulunmaktadır [16]
Endikasyonlar
Klinik Konumlandırma
- Etkililik, endikasyonlarının çoğunda mütevazıdır ve başlıca ödünleşim doza bağlı akatizidir (bkz. Yan etkiler) [1,3,11,30]
- Akut mani ve bipolar I depresyon: CANMAT/ISBD kılavuzlarında birinci basamak (bipolar depresyon için 2023 güncellemesinden bu yana) [6,8]
- Şizofreni: APA kılavuzu, belki klozapin dışında, herhangi bir antipsikotiği diğerine tercih etmediğinden, birkaç seçenekten biridir [5]
- En mantıklı olduğu durumlar:
- Stabil şizofrenide negatif semptomların baskın olması [14,15]
- Kanıt, risperidona karşı küçük bir etkiye sahip, sponsor tarafından yürütülen tek bir çalışmaya dayanmaktadır (bkz. Etiket dışı ve ortaya çıkan kullanımlar) [14]
- Önceki bir antipsikotiği kilo alımı, metabolik etkiler veya hiperprolaktineminin sınırlamış olması [12,13,31]
- Bipolar I depresyon, 1,5 mg dozunda [1,9]
- Stabil şizofrenide negatif semptomların baskın olması [14,15]
- Alternatiflerin tercih edildiği durumlar:
- Akut ajite bir hastada sedasyonun öncelik olduğu durumlarda: kariprazin, en az sedatif etkili antipsikotikler arasındadır [3]
- Akut psikotik semptomlar üzerinde mümkün olan en büyük etkinin öncelik olduğu durumlarda [3]
- Akatizi veya huzursuzluğun tedaviyi zaten sınırladığı durumlarda [1]
- Bir CYP3A4 indükleyicisinin kesilemediği durumlarda [1,16]
- Bipolar idame tedavisi veya bipolar II depresyon için: idame çalışması sonuçsuz kalmıştır ve bipolar II hastaları içeren tamamlanmış tek çalışma başarısız olmuştur [18,19]
FDA Onaylı Endikasyonlar
Şizofreni
- Yetişkinlerde ve 13 yaşından itibaren ergenlerde şizofreni tedavisi için onaylanmıştır [1]
- Şizofrenide diğer antipsikotiklerle karşılaştırması
- Etkililik: 24 antipsikotiği kapsayan 2026 tarihli bir ağ meta-analizinde sınıfın alt sıralarında yer almaktadır [3]
- Tolerabilite: aynı analiz, parsiyel agonistlerin en etkili ilaçlar arasında olmadığını ancak genel olarak daha iyi tolere edildiğini bulmuştur [3]
- Şu durumlarda tercih edilmelidir:
- Negatif semptomların stabil bir hastalıkta baskın olması (bkz. Etiket dışı ve ortaya çıkan kullanımlar) [14]
- Önceki bir ilaçta sorunun kilo alımı veya metabolik etkiler olması [12]
- Önceki bir ilaçta prolaktinin yükselmiş olması: karşılaştırma grubu olmayan, üretici tarafından desteklenen açık etiketli uzatma çalışmalarında düşmüştür [31]
- Sedasyonun öncelik olduğu akut, ajite psikozda başka bir ajan tercih edilmelidir [3]
- Yetişkinlerde dozlama [1]
- Başlangıç dozu: günde bir kez 1,5 mg
- Titrasyon: 2. günde 3 mg, ardından yanıt ve tolerabiliteye göre 1,5 mg veya 3 mg’lık artışlar
- Hedef doz: günde bir kez 1,5 ila 6 mg
- Maksimum doz: 6 mg/gün
- Doz ipucu: uzun yarılanma ömrü nedeniyle, her doz değişikliğini tekrar artırmadan önce birkaç hafta boyunca değerlendirin; advers reaksiyonlar artışla birlikte değil, artıştan sonra ortaya çıkabilir
Bipolar I bozukluk: akut manik veya karma epizodlar
- Yetişkinlerde ve 10 yaşından itibaren çocuk ve ergenlerde manik veya karma epizodların akut tedavisi için onaylanmıştır [1]
- Bipolar I’de idame tedavisi kanıtlanmamıştır [18]
- Tek nüks önleme çalışması negatif değil, sonuçsuz kalmıştır: plasebo nüks oranı, çalışmanın tasarlandığı düzeyin çok altındaydı ve sponsor tasarım ve analize katılmıştı
- Bipolar I’de idame tedavisi kanıtlanmamıştır [18]
- Karma özellikler: CANMAT/ISBD karma tablo önerilerinde ikinci basamak [32]
- Üretici tarafından yapılan üç mani çalışmasının post hoc analizinde, eşzamanlı depresif semptomları olan hastalarda plaseboya kıyasla daha az mani bulunmuştur; depresif semptomları yalnızca MADRS skoru 10 veya üzeri olarak tanımlanan alt grupta anlamlı ölçüde iyileşmiştir [33]
- Yetişkinlerde dozlama [1]
- Başlangıç dozu: günde bir kez 1,5 mg
- Titrasyon: 2. günde 3 mg, ardından 1,5 mg veya 3 mg’lık artışlar
- Hedef doz: günde bir kez 3 ila 6 mg
- Maksimum doz: 6 mg/gün
Bipolar I depresyon (yetişkinler)
- Yetişkinlerde bipolar I bozukluğuyla ilişkili depresif ataklarda onaylıdır [1]
- 1,5 mg tercih edilmelidir: Onaya temel oluşturan üç çalışmanın tümünde plasebodan ayrışmıştır [1,9]
- Bipolar II depresyonu: desteklenmemektedir; bipolar II hastaları içeren tek tamamlanmış çalışma başarısız olmuştur [19]
- Dozlama [1]
- Başlangıç dozu: günde bir kez 1,5 mg
- Titrasyon: Gerekirse 15. günde 3 mg
- Maksimum doz: 3 mg/gün
Majör depresif bozukluk, antidepresanlara ek tedavi olarak (yetişkinler)
- Yetişkinlerde MDB için antidepresanlara ek tedavi olarak onaylıdır [1]
- Onaylı diğer ek tedavilerle karşılaştırması
- 2023 CANMAT güncellemesinde ikinci basamak ek tedavidir: aripiprazol ve brekspiprazol birinci basamaktır, kariprazin ise daha az sayıda çalışmaya sahiptir [10]
- Onaylı ek antipsikotiklere ilişkin 2026 tarihli bir ağ meta-analizinde [11]
- Yanıt: Yalnızca ketiapin XR’nin etkisi daha küçüktü
- Kabul edilebilirlik: Aripiprazolden sonra ikinci sırada yer almıştır, ancak plaseboya kıyasla tedaviyi bırakan hasta sayısı daha fazladır
- Dört çalışmayı kapsayan başka bir meta-analizde yanıt üzerinde yarar saptanmış, ancak remisyon üzerinde saptanmamıştır [41]
- Dozlama [1]
- Başlangıç dozu: Antidepresana eklenen, günde bir kez 1,5 mg
- Titrasyon: Gerekirse 15. günde 3 mg; daha erken artırılmamalıdır, çünkü çalışmalarda daha hızlı titrasyon daha fazla advers reaksiyona yol açmıştır
- Maksimum doz: 3 mg/gün
Endikasyon dışı ve ortaya çıkan kullanımlar
- Baskın negatif belirtiler: ABD’de onaylı bir endikasyon değildir; Almanya’nın 2026 tarihli ulusal şizofreni kılavuzu, kariprazin veya düşük doz amisulpridin önerilmesini koşullu olarak tavsiye etmektedir [1,15]
- Kanıt, stabil hastalarda risperidona karşı plasebosuz, sponsor tarafından yürütülen 26 haftalık tek bir çalışmaya dayanmaktadır: Negatif belirtiler ve işlevsellik üzerinde küçükten orta düzeye etkiler (etki büyüklükleri 0,31 ve 0,48), tedavi edilen her 9 hastada bir ek yanıt alınmıştır [14]
- Fon sağlayıcı, çalışmanın tasarımı, analizi ve yorumlanmasına dahil olmuştur [14]
- Ekim 2026 itibarıyla ClinicalTrials.gov’da yayımlanmış veya kayıtlı ikinci bir randomize çalışma bulunmamaktadır
- Pratikte:
Yan etkiler
Kariprazin, sedasyondan çok aktivasyona eğilimlidir [1,3]. Akatizi, huzursuzluk ve ekstrapiramidal belirtiler, doza bağlı yaygın advers reaksiyonlardır [1]
Advers reaksiyonlar, bir doz değişikliğinden haftalar sonra ilk kez ortaya çıkabilir; bunun nedeni muhtemelen kariprazin ve aktif metabolitlerinin yavaş birikmesidir; her değişiklikten sonra birkaç hafta boyunca akatizi ve ekstrapiramidal belirtiler açısından izleme yapılmalıdır [1]. Uzun vadeli kilo alımı, kısa süreli çalışmaların düşündürdüğünden daha fazladır [1,42]
En sık görülen yan etkiler
Akatizi
- Şizofreni, bipolar depresyon ve ek MDB çalışmalarında doza bağlıdır: Daha düşük dozlarda hastaların yaklaşık %6 ila %9’unda, daha yüksek dozlarda ise %10 ila %23’ünde görülürken plasebodaki oran %2 ila %4’tür; manide ise %20’ye karşı %5’tir [1]
- Başlangıç genellikle bir başlangıç veya artıştan sonraki ilk üç hafta içindedir (bipolar depresyon çalışmaları), ancak DDCAR’ın yavaş birikimi nedeniyle gecikebilir [1,16,43]
- Yönetim
- Dozu sabit tutun veya azaltın (0,5 mg ve 0,75 mg güçleri küçük adımlarla ayarlama imkanı sağlar) [1,16]
- Zaman tanıyın: DDCAR düzeylerinin herhangi bir doz değişikliğinden sonra dengelenmesi haftalar sürer, bu nedenle akatizi hem bir artışın hem de bir azaltmanın gerisinde kalabilir [1,44]
- İlk seçenek olarak propranolol ekleyin; mirtazapin ve kısa süreli klonazepam kullanımı alternatiflerdir, antikolinerjikler ise rutin olarak önerilmemektedir [45]
- Anti-EPS ilaç kullanımıyla düzelmeye kadar geçen medyan süre 17 gün olmuştur [44]
- Diğer parsiyel agonistlerle karşılaştırıldığında: Akut şizofrenide kariprazin ve aripiprazol daha yüksek riskli grupta yer alırken brekspiprazol daha düşük riskli grupta yer almaktadır [3]
Akatizi Dışındaki Ekstrapiramidal Belirtiler
- En sık şizofreni ve manide görülür: plasebo ile %8 ila %12’ye karşın %15 ila %26 [1]
- Bipolar depresyonda ve 6 haftalık ek tedavi MDB çalışmalarında daha düşüktür, ancak 4,5 mg’a kadar çıkılan 8 haftalık bir ek tedavi çalışmasında %5’e karşın %12 ila %18 [1]
- Akut distoni sınıf kalıbını izler: genç erkeklerde risk daha yüksektir [1]
- Huzursuzluk (mani %7’ye karşın %2; bipolar depresyon 3 mg’da %7’ye karşın %3) ve anksiyete (şizofreni %4’e karşın %5 ila %6) akatizi ile örtüşür [1]
Psikiyatrik
- Uykusuzluk, özellikle ek tedavi MDB’de [1]
- Aktive edici bir profille tutarlıdır; sabah dozlaması makul bir pratik yanıttır
- Somnolans (şizofreni %5’e karşın %5 ila %8; mani %4’e karşın %7; bipolar depresyon %4’e karşın %7; ek tedavi MDB 6 haftalık çalışmalarda %4’e karşın %6 ve 8 haftalık çalışmada %6’ya karşın %11) [1]
Gastrointestinal
- Bulantı (mani %7’ye karşın %13; bipolar depresyon %3’e karşın %7; ek tedavi MDB 6 haftalık çalışmalarda %3’e karşın %6 ila %7 ve 8 haftalık çalışmada %5’e karşın 2 ila 4,5 mg’da %13) [1]
- Kusma ve dispepsi (mani %4’e karşın %10 ve %4’e karşın %7) [1]
- Kabızlık (şizofreni %5’e karşın %6 ila %7; mani %5’e karşın %6) [1]
- İştah artışı (bipolar depresyon %1’e karşın %3; ek tedavi MDB 8 haftalık çalışmada %2’ye karşın %5) [1]
Kardiyovasküler
- Semptomatik ortostatik hipotansiyon seyrek görülmüştür ve plasebodan daha sık değildir; senkop gözlenmemiştir [1]
- Hipertansiyon, şizofrenide onaylanmış dozlarda %1’e karşın %2 ila %3 ve manide %1’e karşın %5 oranında bildirilmiştir [1]
- Taşikardi %1’e karşın %2 [1]
- QTc: maksimum dozun üç katında bile klinik açıdan anlamlı bir uzama görülmemiştir [1]
Şiddetli veya nadir yan etkiler
Metabolik değişiklikler
- Kısa süreli kilo değişikliği küçüktür: her endikasyonun 3 ila 8 haftalık çalışmalarında plasebodan 1 kg’dan daha az fazla [1]
- %7 veya daha fazla kilo artışı: şizofrenide plasebo ile %5’e karşın %8, duygudurum bozukluğu çalışmalarında %3 veya daha az [1]
- Uzun süreli kilo artışı daha fazladır:
- Glukoz: açlık glukozunda yüksek değerlere kayma, şizofreni ve bipolar çalışmalarında plasebo ile benzerdi ve ek tedavi MDB’de 3 mg’da biraz daha sık görüldü (plasebo ile %1,3’e karşın %3,2); uzun süreli açık etiketli çalışmalarda, başlangıçta normal HbA1c değerine sahip hastaların %4 ila %7’sinde karşılaştırma grubu olmaksızın yüksek değerler gelişti [1]
- Lipidler:
- Plaseboya kıyasla olumsuz kaymalar görülmedi [1]
- Toplam ve LDL kolesterol değişiklikleri, kısa süreli bir metabolik ağ meta-analizinde lipid verisi bulunan antipsikotikler arasında en elverişli sırada yer aldı; kariprazine ilişkin tahminler dört çalışmanın birleştirilmiş tek bir analizinden gelmektedir [12]
- Alternatiflere kıyasla, kısa vadede: akut şizofreniye ilişkin 2026 tarihli bir ağ meta-analizinde, lurasidon, lumateperon ve aripiprazol ile birlikte düşük grupta, plasebonun yaklaşık 0,6 kg üzerinde (aşağıdaki şekil) [3]
- Alternatiflere kıyasla, uzun vadede: 13 haftadan uzun şizofreni çalışmalarında, aralığı sıfırı geçen, plasebonun yaklaşık 0,6 kg üzerinde
- Aşağıdaki şekildeki ilaçlar arasında yalnızca lurasidon (plaseboya benzer) ve aripiprazol daha düşük tahminlere sahipti; kariprazinin glukoz veya lipid tahminlerinin hiçbiri plasebodan farklı bulunmadı [13]
- Etikete göre izleme: tedaviye başlamadan önce veya kısa süre sonra ve periyodik olarak açlık glukozu ve lipidler; başlangıçta ve sıklıkla kilo [1]
Prolaktin
- Toplu kısa süreli şizofreni ve bipolar çalışmalarda plaseboya kıyasla minimal prolaktin değişikliği [4]
- Kariprazin, akut şizofrenide prolaktini en az yükselten antipsikotikler arasında yer aldı; aripiprazol, ketiapin ve lumateperon ile birlikte. Amisülpirid, paliperidon ve risperidon ise prolaktini en çok yükseltti [3]
Dürtü kontrol bozuklukları
- Farmakovijilans raporları kariprazini dürtü kontrol bozukluklarıyla ilişkilendirmekte olup, bu sinyal aripiprazole kıyasla daha zayıftır [47,48]
- Aripiprazol ve brekspiprazol prospektüslerinin talimat ettiği gibi, takip sırasında yeni başlayan veya yoğunlaşan kumar, cinsellik, alışveriş veya yeme dürtüleri hakkında soru sorun; ABD kariprazin prospektüsünde böyle bir uyarı bulunmamaktadır [1,2,47,49]
Tardif diskinezi ve diğer sınıf uyarıları
- Tardif diskinezi, nöroleptik malign sendrom ve nöbetler dahil sınıf uyarıları geçerlidir [1]
Oküler bulgular
- Katarakt, kariprazin ile FAERS’e beklenenden daha sık bildirilmektedir; AB prospektüsü rutin tarama yerine görsel semptomlar gelişen hastalarda oftalmolojik muayene önermektedir [16,50]
Diğer nadir reaksiyonlar
- Hematolojik: sınıf için olduğu gibi lökopeni ve nötropeni [1]
- Bazal beyaz küre sayısı düşük olan veya ilaca bağlı lökopeni ya da nötropeni öyküsü bulunan hastalarda ilk aylarda sayımları sık kontrol edin; mutlak nötrofil sayısı 1000/mm³’ün altına düşerse tedaviyi kesin [1]
- İntihar düşünceleri ve davranışları: depresyon tedavisi olarak kullanıldığında, 24 yaş ve altındaki hastalar için antidepresanlara özgü kutulu uyarıyı taşır [1]
- Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık, ABD prospektüsündeki tek kontrendikasyondur [1]
Özel popülasyonlarda kullanım
Gebelik
- Yarı ömre göre plan yapın: DDCAR, son dozdan sonra 12 haftaya kadar saptanabilir düzeyde kalır, bu nedenle pozitif bir gebelik testinde tedaviyi kesmek fetal maruziyeti sonlandırmaz [1]
- AB etiketi, tedavi süresince ve son dozdan sonra en az 10 hafta boyunca yüksek etkinlikte kontrasepsiyon şart koşar ve gebelikte kullanımı önermez [16]
- Kariprazine özgü insan gebelik verileri sınırlıdır [1,17]
- Prospektif bir kayıt sisteminde şimdiye dek majör malformasyon bildirilmemiştir, ancak yalnızca 58 ilk trimester maruziyeti söz konusudur; bu, orta düzey bir riski ekarte etmek için yetersizdir [17]
- Sınıf düzeyindeki kanıtlar antipsikotiklerin majör teratojen olduğunu desteklememektedir [51]
- 10 milyondan fazla gebeliği kapsayan 2026 tarihli bir meta-analizde, genel olarak konjenital malformasyonlarda sınırda, anlamlı olmayan bir artış saptanmış, ikinci kuşak ajanlarda sınıf düzeyinde ise herhangi bir artış bulunmamıştır [51]
- Çalışmalar arasında orta ila yüksek düzeyde heterojenlik bulunmakla birlikte, ayrışan sonuç preterm doğum olmuştur; analiz bireysel ilaçları incelemediğinden, bunların hiçbiri kariprazine özgü değildir [51]
- Üçüncü trimester maruziyeti, sınıfa özgü neonatal ekstrapiramidal belirtiler ve yoksunluk bulguları riskini taşır [1]
- Prospektif bir kayıt sisteminde, gebelik sırasında herhangi bir ikinci kuşak antipsikotiğe maruz kalan bebeklerin yaklaşık %30’unda ilk ayda en az bir bulgu saptanmış olup bu oran bir SSRI veya SNRI sonrasındakine benzerdir [52]
- Tedaviyi kesmenin nüks dahil risklerini bu sınırlı verilere karşı tartarak, ortak karar alma süreciyle yönetin [51]
Emzirme
- Emzirmek isteyen bir hasta için, tedavi süresince emzirmenin kesilmesini öneren AB etiketine uygun olarak başka bir ajanı tercih edin; ABD etiketi bu kararı fayda-risk değerlendirmesine bırakır [1,16]
- Kariprazine devam edilirse, en düşük etkili dozu kullanın ve bebekte letarji açısından izleyin; bir olguda anne dozunun azaltılmasının ardından letarji düzelmiştir [53]
- Tek insan sütü çalışmasında, üç aktif bileşenin toplamı için yaklaşık %2,5 (en yüksek %4) relatif bebek dozu saptanmış, iki anne bebekte letarji bildirmiştir [53]
- Yazarlar maruziyeti olağan güvenlik eşiğinin altında değerlendirmekle birlikte, metabolitin uzun yarı ömrünün bebekte birikim endişesi doğurması nedeniyle ileri çalışma çağrısında bulunmaktadır [53]
- Kariprazine, havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmalarda prolaktin üzerinde minimal etki göstermiştir [4]
- Dopamin parsiyel agonistleri sınıfında, sınırlı olgu bildirimlerine dayanarak ve kariprazine özgü olmaksızın azalmış süt üretimi tanımlanmıştır; bu nedenle emzirmeyi planlayan bir anneyi süt üretiminin azalabileceği konusunda uyarın ve bunu bildirmesini isteyin [54]
Karaciğer yetmezliği
- Hafif ila orta düzey (Child-Pugh 5 ila 9): doz ayarlaması gerekmez [1]
- Şiddetli (Child-Pugh 10 ila 15): önerilmez; çalışılmamıştır [1]
Böbrek yetmezliği
- Hafif ila orta düzey (kreatinin klirensi 30 mL/dk veya üzeri): doz ayarlaması gerekmez; klirens böbrek fonksiyonuna bağlı değildir [1,27]
- Şiddetli (30 mL/dk altı): önerilmez; çalışılmamıştır [1]
Yaşlı Hastalar
- Doz aralığının alt sınırından başlayın ve dikkatli şekilde titre edin [1,16]
- Düşmelere dikkat edin: etiket, somnolans, postural hipotansiyon ile motor ve duyusal instabiliteyi sınıfa özgü riskler olarak listelemektedir [1]
- Yaşlı bir hastada akatizinin ajitasyonla karıştırılabileceğini akılda tutun; bu, etikette yer alan bir ifade değil pratik bir çıkarımdır
- Demansla ilişkili psikoz: artmış mortalite için kutulu uyarı [1]
Ticari adlar
- ABD: Vraylar [1]
- Kanada: Vraylar [56]
- Diğer ülkeler/bölgeler: Reagila (Avrupa Birliği, Birleşik Krallık, İsrail, Rusya, Avustralya); Caripral, Carplex ve Prazinal (Arjantin) [57–64]
- İncelenen etiketler (ABD, AB, Büyük Britanya, Kanada, Arjantin, İsrail, Avustralya) arasındaki pratik farklar:
- Yalnızca ABD etiketi 0,5 mg ve 0,75 mg dozlarını ve pediatrik endikasyonları (13 yaşından itibaren şizofreni, 10 yaşından itibaren bipolar I manisi) içermektedir [1,16,29,58,59,61–64]
- AB, Britanya ve Avustralya etiketleri şizofreniyi yalnızca yetişkinlerde kapsamaktadır [16,58,61]
- CYP3A4 etkileşimleri ABD dışında daha sıkı şekilde ele alınmaktadır: AB, Britanya ve Kanada etiketleri güçlü inhibitörleri (Kanada ayrıca orta düzey olanları da) ve güçlü veya orta düzey indükleyicileri kontrendike sayarken, ABD etiketi inhibitörlerle dozu düşürmekte ve indükleyicilere karşı kullanılmamasını önermektedir [1,16,29,58]
Kaynaklar
1. AbbVie Inc. (2025). VRAYLAR (cariprazine) capsules, for oral use: US prescribing information. Revised 12/2025.
2. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2025). ABILIFY (aripiprazole) tablets: US prescribing information. DailyMed; revised 1/2025.
3. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.
4. Culpepper, L., Vieta, E., Kelly, D. L., Patel, M. D., Szatmári, B., Hankinson, A., & Earley, W. R. (2022). Minimal effects of cariprazine on prolactin levels in bipolar disorder and schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 995–1011.
5. American Psychiatric Association. (2020). The American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (3rd ed.). American Psychiatric Association Publishing.
6. Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O’Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., … Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170.
7. Ostacher, M. J., Miller, C. J., Edwards-Stewart, A., Cazares, P. T., Owen, R. R., Fuller, M. A., Osser, D., Abrams, T. E., Mangal, J. P., Katz, I., Ballard-Hernandez, J. M., Davis-Arnold, S. D., Alvarez, I., & Sall, J. L. (2025). Synopsis of the 2023 US Department of Veterans Affairs and US Department of Defense clinical practice guideline for the management of bipolar disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(1), 24cs15546.
8. Keramatian, K., Chithra, N. K., & Yatham, L. N. (2023). The CANMAT and ISBD guidelines for the treatment of bipolar disorder: Summary and a 2023 update of evidence. Focus, 21(4), 344–353.
9. Citrome, L. (2019). Cariprazine for bipolar depression: What is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 73(10), e13397.
10. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.
11. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive antipsychotics in major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.
12. Pillinger, T., McCutcheon, R. A., Vano, L., Mizuno, Y., Arumuham, A., Hindley, G., Beck, K., Natesan, S., Efthimiou, O., Cipriani, A., & Howes, O. D. (2020). Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7(1), 64–77.
13. Burschinski, A., Schneider-Thoma, J., Chiocchia, V., Schestag, K., Wang, D., Siafis, S., Bighelli, I., Wu, H., Hansen, W.-P., Priller, J., Davis, J. M., Salanti, G., & Leucht, S. (2023). Metabolic side effects in persons with schizophrenia during mid- to long-term treatment with antipsychotics: A network meta-analysis of randomized controlled trials. World Psychiatry, 22(1), 116–128.
14. Németh, G., Laszlovszky, I., Czobor, P., Szalai, E., Szatmári, B., Harsányi, J., Barabássy, Á., Debelle, M., Durgam, S., Bitter, I., Marder, S., & Fleischhacker, W. W. (2017). Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: A randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet, 389(10074), 1103–1113.
15. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN). (2026). S3-Leitlinie Schizophrenie: Kurzfassung, Version 5.0, Fassung vom 13.06.2026 [S3 guideline on schizophrenia: short version, version 5.0 of 13 June 2026]. AWMF-Register Nr. 038-009.
16. Gedeon Richter Plc. (2026). Reagila (cariprazine): EPAR product information, including the summary of product characteristics. European Medicines Agency; last updated 8 January 2026.
17. Viguera, A. C., Freeman, M. P., Slaby, E. K., Manuelian, A. M., Gaccione, P., Chitayat, D., Hernández-Díaz, S., & Cohen, L. S. (2026). Risk of major malformations following first-trimester exposure to cariprazine: Preliminary data from the MGH National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. Bipolar Disorders, 28(5), e70138.
18. McIntyre, R. S., Davis, B., Rodgers, J., Rekeda, L., Adams, J., & Yatham, L. N. (2024). Cariprazine as a maintenance therapy in the prevention of mood episodes in adults with bipolar I disorder. Bipolar Disorders, 26(5), 442–453.
19. Yatham, L. N., Vieta, E., & Earley, W. (2020). Evaluation of cariprazine in the treatment of bipolar I and II depression: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. International Clinical Psychopharmacology, 35(3), 147–156.
20. US Food and Drug Administration. (2026). openFDA Drugs@FDA API: Applications containing cariprazine hydrochloride.
21. Kiss, B., Horváth, A., Némethy, Z., Schmidt, É., Laszlovszky, I., Bugovics, G., Fazekas, K., Hornok, K., Orosz, S., Gyertyán, I., Ágai-Csongor, É., Domány, G., Tihanyi, K., Adham, N., & Szombathelyi, Z. (2010). Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor-preferring, D3/D2 dopamine receptor antagonist–partial agonist antipsychotic candidate: In vitro and neurochemical profile. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 333(1), 328–340.
22. Kiss, B., Némethy, Z., Fazekas, K., Kurkó, D., Gyertyán, I., Sághy, K., Laszlovszky, I., Farkas, B., Kirschner, N., Bolf-Terjéki, E., Balázs, O., & Lendvai, B. (2019). Preclinical pharmacodynamic and pharmacokinetic characterization of the major metabolites of cariprazine. Drug Design, Development and Therapy, 13, 3229–3248.
23. Kiss, B., Krámos, B., & Laszlovszky, I. (2022). Potential mechanisms for why not all antipsychotics are able to occupy dopamine D3 receptors in the brain in vivo. Frontiers in Psychiatry, 13, 785592.
24. Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectrums, 21(2), 123–127.
25. Girgis, R. R., Slifstein, M., D’Souza, D., Lee, Y., Periclou, A., Ghahramani, P., Laszlovszky, I., Durgam, S., Adham, N., Nabulsi, N., Huang, Y., Carson, R. E., Kiss, B., Kapás, M., Abi-Dargham, A., & Rakhit, A. (2016). Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [11C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology, 233(19–20), 3503–3512.
26. Ågren, R., & Sahlholm, K. (2025). Partial agonist antipsychotic drugs differentially interact with a secondary binding site at the dopamine D2 receptor. International Journal of Neuropsychopharmacology, 28(11), pyaf076.
27. Periclou, A., Phillips, L., Ghahramani, P., Kapás, M., Carrothers, T., & Khariton, T. (2021). Population pharmacokinetics of cariprazine and its major metabolites. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 46(1), 53–69.
28. Nakamura, T., Kubota, T., Iwakaji, A., Imada, M., Kapás, M., & Morio, Y. (2016). Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Design, Development and Therapy, 10, 327–338.
29. AbbVie Corporation. (2024). VRAYLAR (cariprazine capsules): Product monograph. Health Canada; revised March 6, 2024.
30. Do, A., Keramatian, K., Schaffer, A., & Yatham, L. (2021). Cariprazine in the treatment of bipolar disorder: Within and beyond clinical trials. Frontiers in Psychiatry, 12, 769897.
31. Nasrallah, H. A., Earley, W., Cutler, A. J., Wang, Y., Lu, K., Laszlovszky, I., Németh, G., & Durgam, S. (2017). The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: A post hoc pooled analysis. BMC Psychiatry, 17(1), 305.
32. Yatham, L. N., Chakrabarty, T., Bond, D. J., Schaffer, A., Beaulieu, S., Parikh, S. V., McIntyre, R. S., Milev, R. V., Alda, M., Vazquez, G., Ravindran, A. V., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., O’Donovan, C., Tourjman, V., Kozicky, J.-M., Kauer-Sant’Anna, M., … Post, R. (2021). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disorders, 23(8), 767–788.
33. McIntyre, R. S., Masand, P. S., Earley, W., & Patel, M. (2019). Cariprazine for the treatment of bipolar mania with mixed features: A post hoc pooled analysis of 3 trials. Journal of Affective Disorders, 257, 600–606.
34. Hovgesen, S. V., Licht, R. W. W., Straszek, S. P. V., Christensen, A. E., Vinberg, M., Videbech, P., Miskowiak, K. W., Johnsen, S., Munk, M. M., Mai, M. L., Baethge, C., Kessing, L. V., & Nielsen, R. E. (2025). Lithium versus cariprazine in the acute phase treatment for depressive episodes in patients with bipolar disorder: A protocol for a pragmatic open, randomised multicentre study, the 9th trial of the Danish University Antidepressant Group, DUAG-9. BMJ Open, 15(8), e102406.
35. Aalborg University Hospital. (2026). Lithium versus cariprazine in the acute phase treatment of bipolar depression (DUAG9) (Clinical Trial Registration NCT05913947). ClinicalTrials.gov.
36. Sachs, G. S., Yeung, P. P., Rekeda, L., Khan, A., Adams, J. L., & Fava, M. (2023). Adjunctive cariprazine for the treatment of patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. American Journal of Psychiatry, 180(3), 241–251.
37. Durgam, S., Earley, W., Guo, H., Li, D., Németh, G., Laszlovszky, I., Fava, M., & Montgomery, S. A. (2016). Efficacy and safety of adjunctive cariprazine in inadequate responders to antidepressants: A randomized, double-blind, placebo-controlled study in adult patients with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 77(3), 371–378.
38. Fava, M., Durgam, S., Earley, W., Lu, K., Hayes, R., Laszlovszky, I., & Németh, G. (2018). Efficacy of adjunctive low-dose cariprazine in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 33(6), 312–321.
39. Earley, W. R., Guo, H., Németh, G., Harsányi, J., & Thase, M. E. (2018). Cariprazine augmentation to antidepressant therapy in major depressive disorder: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology Bulletin, 48(4), 62–80.
40. Riesenberg, R., Yeung, P. P., Rekeda, L., Sachs, G. S., Kerolous, M., & Fava, M. (2023). Cariprazine for the adjunctive treatment of major depressive disorder in patients with inadequate response to antidepressant therapy: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(5), 22m14643.
41. Gill, H., Chen-Li, D. C. J., Haikazian, S., Seyedin, S., McIntyre, R. S., Mansur, R. B., DiVincenzo, J. D., Phan, L., & Rosenblat, J. D. (2024). Adjunctive cariprazine for major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. CNS Spectrums, 29(4), 233–242.
42. Durgam, S., Greenberg, W. M., Li, D., Lu, K., Laszlovszky, I., Németh, G., Migliore, R., & Volk, S. (2017). Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: Results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology, 234(2), 199–209.
43. Citrome, L., Yatham, L. N., Patel, M. D., Barabássy, Á., Hankinson, A., & Earley, W. R. (2021). Cariprazine and akathisia, restlessness, and extrapyramidal symptoms in patients with bipolar depression. Journal of Affective Disorders, 288, 191–198.
44. Barabássy, Á., Sebe, B., Acsai, K., Laszlovszky, I., Szatmári, B., Earley, W. R., & Németh, G. (2021). Safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: A pooled analysis of eight phase II/III studies. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 17, 957–970.
45. Pringsheim, T., Gardner, D., Addington, D., Martino, D., Morgante, F., Ricciardi, L., Poole, N., Remington, G., Edwards, M., Carson, A., & Barnes, T. R. E. (2018). The assessment and treatment of antipsychotic-induced akathisia. Canadian Journal of Psychiatry, 63(11), 719–729.
46. Correll, C. U., Cutler, A. J., Laliberté, F., Germain, G., MacKnight, S. D., Boudreau, J., Wade, S. W., Nabulsi, N., Nguyen, H.-B., & Parikh, M. (2025). Impact of cariprazine on body weight and blood pressure among adults with bipolar I disorder, schizophrenia, or major depressive disorder in a real-world setting. Annals of General Psychiatry, 24(1), 5.
47. Fusaroli, M., Raschi, E., Giunchi, V., Menchetti, M., Rimondini Giorgini, R., De Ponti, F., & Poluzzi, E. (2022). Impulse control disorders by dopamine partial agonists: A pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA Adverse Event Reporting System. International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(9), 727–736.
48. Zazu, L., Morera-Herreras, T., Garcia, M., Aguirre, C., & Lertxundi, U. (2021). Do cariprazine and brexpiprazole cause impulse control symptoms? A case/non-case study. European Neuropsychopharmacology, 50, 107–111.
49. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets: US prescribing information. DailyMed; revised 4/2026.
50. Mu, C., & Chen, L. (2024). Characteristics of eye disorders induced by atypical antipsychotics: A real-world study from 2016 to 2022 based on Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Frontiers in Psychiatry, 15, 1322939.
51. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.
52. Viguera, A. C., McElheny, S. A., Caplin, P. S., Kobylski, L. A., Rossa, E. T., Young, A. V., Gaccione, P., Góez-Mogollón, L., Freeman, M. P., & Cohen, L. S. (2023). Risk of poor neonatal adaptation syndrome among infants exposed to second-generation atypical antipsychotics compared to antidepressants: Results from the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(1), 22m14492.
53. Balamurali, S., Trehan, S., Stark, A., Datta, P., & Krutsch, K. (2026). Cariprazine in human milk: Cautionary implications for use during lactation. Journal of Clinical Psychopharmacology, 46(5), 549–555.
54. Naughton, S., O’Hara, K., Nelson, J., & Keightley, P. (2023). Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine can affect milk supply: Advice to breastfeeding mothers. Australasian Psychiatry, 31(2), 201–204.
55. US Food and Drug Administration. (2026). Orange Book: Patent and exclusivity information for NDA 204370, product 001 (VRAYLAR).
56. Health Canada. (2022). Drug Product Database: VRAYLAR (cariprazine), DIN 02526794. Original market date 2022-06-24; status Marketed; AbbVie Corporation.
57. European Medicines Agency. (2017). Reagila (cariprazine): EPAR medicine overview. Marketing authorisation 13 July 2017; product information updated 8 January 2026.
58. Gedeon Richter Plc. (2026). Reagila 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg and 6 mg hard capsules: Summary of product characteristics (Great Britain). Electronic medicines compendium (emc), product 9401; text revised 13 February 2026.
59. Israel Ministry of Health. (2024). Reagila 1.5, 3, 4.5, 6 capsules: Patient package insert. Israel Drug Registry; revised December 2024.
60. Gedeon Richter. (2021). Российским пациентам с биполярным расстройством стал доступен инновационный препарат компании «Гедеон Рихтер» [An innovative Gedeon Richter drug has become available to Russian patients with bipolar disorder].
61. Therapeutic Goods Administration. (2021). Australian public assessment report for cariprazine hydrochloride (Reagila). Archived copy (Internet Archive, 18 May 2024).
62. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2023). Disposición 9252/2023: CARIPRAL / cariprazina, cápsulas 1,5 mg – 3 mg – 4,5 mg – 6 mg [Disposition 9252/2023: CARIPRAL (cariprazine) capsules, 1.5 to 6 mg]. Baliarda S.A., certificado N° 58.808; prospecto e información para el paciente. Boletín de la ANMAT, noviembre de 2023.
63. Laboratorio Elea Phoenix S.A. (2024). Carplex (cariprazina) cápsulas: información para el paciente [Carplex (cariprazine) capsules: patient information].
64. Laboratorios Raffo / Adium. (2026). PRAZINAL (cariprazina): esquizofrenia y bipolaridad [PRAZINAL (cariprazine): schizophrenia and bipolar disorder].
