Özet
Gepiron, erişkinlerde majör depresif bozukluk tedavisi için FDA tarafından onaylanan ilk selektif 5-HT1A agonistidir. Öne çıkan tolerabilite özellikleri, plasebo düzeyinde cinsel işlev bozukluğu ve kilo üzerindeki nötr etkisidir. Dezavantajları arasında QTc uzaması için EKG izlemi, sıkı bir besinle alım zorunluluğu ve güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kontraendikasyon yer almaktadır. Etkinliği mütevazı düzeyde olup onay öncesinde FDA nezdinde tartışmalıydı [1].
- Gepiron’u düşünmek için durumlar:
- Gepiron’un kısıtlı bir yeri vardır; en uygun kullanımı SSRI/SNRI başarısızlığı veya intoleransı sonrasında alternatif olarak değerlendirilmesidir [2,3]
- Bupropion, en yakın non-serotonerjik karşılaştırıcıdır (kilo nötralitesi ve cinsel yan etki yokluğu açısından benzer)
- Daha geniş kanıt tabanı ve daha basit kullanım koşulları göz önüne alındığında bupropion genellikle tercih edilmelidir
- Gepiron, bupropionun kontrendike olduğu, tolere edilemediği veya etkisiz kaldığı durumlarda bir seçenektir
- SSRI veya SNRI kullanımına bağlı tedaviye bağlı cinsel işlev bozukluğu geliştiğinde, augmentasyon yerine ilaç değişimi tercih ediliyorsa
- Önceki antidepresanlara bağlı kilo artışı veya metabolik risk faktörleri bulunan hastalar [3]
- Bupropionun kontrendike olduğu, tolere edilemediği veya etkisiz kaldığı durumlar
- Belirgin anksiyöz özellikler eşliğindeki MDD; daha zayıf bir sinyal (yalnızca alt grup analizi) [6]
- EKG/besinle alım/CYP3A4 yükü ile standart seçenekler (SSRI/SNRI ± augmentasyon) birlikte değerlendirilmelidir
- Gepiron’un kısıtlı bir yeri vardır; en uygun kullanımı SSRI/SNRI başarısızlığı veya intoleransı sonrasında alternatif olarak değerlendirilmesidir [2,3]
- Alternatif seçenekleri değerlendirin:
- Başlangıç QTc > 450 msn, konjenital uzun QT sendromu veya eş zamanlı QT uzatıcı ilaç kullanımı [2,7]
- Eş zamanlı güçlü CYP3A4 inhibitörü kullanımı (ör. ketokonazol, klaritromisin, ritonavir): kontrendike
- Ağır hepatik yetmezlik, Child-Pugh C: kontrendike
- İlacı her gün aynı saatte yemekle birlikte alamayacak hastalar [2,7]
Farmakodinamik ve etki mekanizması
- Gepiron bir azapirondur; yapısal olarak buspirona benzer ancak 5-HT1A reseptörüne karşı daha yüksek selektivite gösterir [2,7]
- Birincil mekanizma: selektif 5-HT1A reseptör agonizması
- Yanlı agonist:
- Presinaptik 5-HT1A otoreseptörler (somatodendritik, dorsal ve median rafe çekirdekleri): tam agonist
- Postsinaptik 5-HT1A heteroreseptörler (hipokampus, neokorteks, septum, amigdala, hipotalamus): parsiyel agonist
- Gepiron’un serotonerjik iletim üzerindeki etkisi zamana bağımlıdır; bu durum, monoaminerjik antidepresanlar için genel olarak geçerli olan gecikmiş başlangıç modelini yansıtır [2,9]
- Akut uygulamada: otoreseptörlerde tam agonizm, dorsal rafe serotonerjik deşarjını geçici olarak baskılar ve projeksiyon alanlarında 5-HT salımını azaltır
- Kronik uygulamada (≈2–4 hafta): somatodendritik otoreseptörler duyarsızlaşır ve aşağı regüle olur; bu durum serotonerjik nöronlar üzerindeki negatif geri bildirim “frenini” kaldırarak kortiko-limbik projeksiyonlarda sürekli bir 5-HT salım artışına yol açar
- Klinik çıkarımlar:
- SSRI’lar/SNRI’ların geniş serotonerjik stimülasyonu olmaksızın antidepresan ve anksiyolitik etki [2,3]
- Selektif 5-HT1A hedeflemesi, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerinin aktivasyonunu önler; bu durum SSRI’larla karşılaştırıldığında daha düşük bulantı kalıcılığı, cinsel işlev bozukluğu ve duygusal körelme oranlarını açıklar [2,4]
- Buspiron ve diğer azapironlarla karşılaştırma [2]
- Buspiron:
- Her iki sinaptik bölgede parsiyel 5-HT1A agonizması + orta düzeyde D2 afinitesi
- Daha dar antidepresan etkinlik; FDA yalnızca anksiyete endikasyonuyla onaylıdır
- Tandospiron:
- Benzer parsiyel 5-HT1A agonizması + kısa yarı ömür
- Başta Japonya/Çin’de anksiyete ve depresyon için kullanılabilmektedir
- Perospiron:
- Parsiyel 5-HT1A agonizması + güçlü D2 ve 5-HT2A antagonizması
- Atipik antipsikotik profili
- Buspiron:
- Aktif metabolitler
- 3′-OH-gepiron:
- 1-PP (1-(2-pirimidinil)-piperazin):
Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri
Metabolizma
- Gepiron başta CYP3A4 olmak üzere karaciğerde kapsamlı biçimde metabolize edilir [7,10]
- CYP2D6’nın katkısı minördür
- Her iki major aktif metabolit (3′-OH-gepiron ve 1-PP) ana ilaçtan daha yüksek plazma konsantrasyonlarında dolaşır
- Gepiron, sitokrom enzimleri veya major ilaç taşıyıcıları üzerinde klinik açıdan anlamlı bir inhibitör ya da indükleyici değildir [7]
- Kronik kullanımın diğer CYP’ye bağımlı ilaçların metabolizmasını değiştirmesi beklenmemektedir
Besin Etkisi: Biyoyararlanım Değerlendirmeleri
- Gepiron’un kararlı plazma konsantrasyonlarını sürdürmek ve tepe-çukur değişkenliğini önlemek için her gün aynı saatte yemekle birlikte alınması gerekir
[7] - Yiyecekle birlikte alındığında maruziyet, yağ miktarına bağlı bir şekilde belirgin biçimde artar [3,7,11]
Yarı Ömür
- Terminal yarı ömür: ana bileşik gepiron için ~5 saat; 1-PP metaboliti için ~5,8 saat [2,7]
- Onaylanmış doz aralığında lineer farmakokinetik
İlaç Etkileşimleri
Farmakokinetik Etkileşimler
- Gepiron düzeylerini belirgin biçimde artıran ilaçlar:
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri
- Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri
- Greyfurt suyu
- Hastalarınızı greyfurt ve greyfurt suyundan kaçınmaları konusunda özellikle uyarın; hastalar çoğunlukla greyfurtu bir “ilaç” olarak değerlendirmez
- İntestinal CYP3A4’ü oldukça değişken bir büyüklükte inhibe ettiğinden standardize doz ayarlaması uygulanabilir değildir
- Gepiron düzeylerini belirgin biçimde azaltan ilaçlar:
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri [2,7]
- Kullanmaktan kaçının; doz artışı yetersiz maruziyeti makul ölçüde telafi edemez
- İndükleyicinin yerine geçecek bir ajan seçin ya da alternatif bir antidepresan tercih edin
- Örnekler: rifampin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, Sarı Kantaron, enzalutamid, mitotan
- Günlük 600 mg rifampin, gepiron’un Cmax değerini ~20 kat ve EAA’sını ~29 kat azaltmış; maruziyet pratik olarak subterapötik düzeye inmiştir [7]
- Orta düzeyde CYP3A4 indükleyicileri
- Antidepresan etkinliğinin kaybolup kaybolmadığını izleyin; belirtiler yeniden ortaya çıkarsa alternatif bir ajan değerlendirin
- Örnekler: efavirenz, etravirin, modafinil
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri [2,7]
- Gepiron’un diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:
- Gepiron, klinik maruziyet düzeylerinde CYP inhibitörü ya da indükleyicisi değildir
[7] - Warfarin:
- Gepiron ile birlikte kullanımda INR, protrombin değerleri veya warfarin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir
- Farmakokinetik açıdan gepiron ile warfarin güvenle kombine edilebilir; ancak QT uzamasına ilişkin ortak değerlendirmeler her durumda geçerliliğini korumaktadır [7]
- Gepiron, klinik maruziyet düzeylerinde CYP inhibitörü ya da indükleyicisi değildir
Farmakodinamik Etkileşimler
- Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) [2,7]
- Kontrendikedir; serotonin
sendromu ve hipertansif kriz riski mevcuttur. - Bir MAOI kesilmesi ile gepiron başlanması arasında ve gepiron kesilmesi ile bir MAOI başlanması arasında 14 günlük yıkama süresi bırakılmalıdır
- İntravenöz metilen mavisinin sıklıkla göz ardı edilen bir MAOI olduğu unutulmamalıdır
- Linezolid: FDA etiket bilgisine göre, eş zamanlı kullanım kontrendikedir
[13–16]
- Kontrendikedir; serotonin
- Diğer serotonerjik ilaçlar
- Serotonin
sendromu riski artmaktadır; yakın izlem gereklidir [7] - Örnekler: SSRI’lar, SNRI’lar, TCA’lar, triptanlar, fentanil, lityum, tramadol,
triptofan, sarı kantaron
- Serotonin
- QT uzatıcı ajanlar — dikkat; EKG izlemi yoğunlaştırılmalıdır [7]
- Dikkatli olunmalı ve EKG daha sık aralıklarla izlenmelidir
- Gepiron başlanmadan önce hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmelidir; bu durum özellikle diüretik veya glukokortikoid kullanan ya da elektrolit bozukluğu öyküsü olan hastalar için geçerlidir [7]
Farmasötik formlar
- Uzatılmış salımlı tabletler:
- 18,2 mg (pembe), 36,3 mg (kırık beyaz), 54,5 mg (sarı), 72,6 mg (kırmızı-kahverengi)
- Her tablet, sırasıyla 20, 40, 60 veya 80 mg gepiron HCl’ye eşdeğer gepiron içerir
- Exxua (ayrıca Exxua Titration Pack olarak da mevcuttur)
- Jenerik formu bulunmamaktadır
- Formülasyon değerlendirmeleri:
- Yeterli ve tutarlı emilimi sağlamak için her gün yaklaşık aynı saatte yemekle birlikte alın [7]
- Bütün olarak yutun — bölmeyin, ezmeyin veya çiğnemeyin (uzatılmış salımlı matriks)
- Exxua Titration Pack, standart 14 günlük titrasyon programını kolaylaştırmak amacıyla 18,2 mg, 36,3 mg ve 54,5 mg tablet güçlerini takvim tarzı tek bir blister içinde bir arada sunan başlangıç kitidir
- Greyfurt suyu CYP3A4’ü inhibe ederek gepiron düzeylerini belirgin biçimde artırabileceğinden tüketilmemelidir
Endikasyonlar
FDA Onaylı Endikasyonlar
Majör Depresif Bozukluk (MDD)
- Gepiron uzatılmış salımlı, yetişkinlerde MDD tedavisi için FDA onayı almıştır
[7] - Onay, tartışmalı ve otuz yıl süren bir sürecin ardından gelmiştir [1,2]
- Etkinlik sinyali zayıftır:
- 13 çalışmadan yalnızca 2’si pozitif sonuç vermiştir (3’ü fluoksetin veya paroksetine göre istatistiksel olarak daha düşük etkinlik göstermiştir)
- Havuzlanmış gepiron-plasebo farkı: −0,48 HAMD-17 puanı (anlamlı değil) — bir FDA meta-analizinde diğer 18 antidepresan için bu değer yaklaşık 2,5 puan olarak bulunmuştur [1]
- Dört kez reddedilmiştir (1999–2007); 2015 yılında toplanan FDA danışma komitesi ise 9–4 oyla etkinliğin gösterilemediği yönünde oy kullanmıştır.
- Onayı nihayetinde sağlayan, sponsor tarafından başlatılan bir itiraz-çözüm sürecidir: üst düzey FDA yetkilileri hem orijinal inceleme ekibinin hem de danışma komitesinin kararını geçersiz kılarak sponsorun, 2 pozitif çalışmanın yasal “önemli kanıt” standardını karşıladığı yönündeki argümanını kabul etmiştir.
- Etkinlik meselesi fiilen 2016 yılında sonuçlandırılmıştır [1]
- Eylül 2023’e kadar süren bekleme süreci ise etkinlik kaygılarından değil, ek güvenlilik gerekliliklerinden (QT, kötüye kullanım potansiyeli, cinsel işlev bozukluğu) kaynaklanmıştır [1]
- Etkinlik sinyali zayıftır:
- Klinik konumlandırma
- Birinci basamak antidepresan olarak değil, niş bir ajan olarak değerlendirilmesi en uygun yaklaşımdır: etkinlik sinyali mütevazıdır; EKG, besinle alım ve CYP3A4 gereklilikleri ise yönetim yükü oluşturmaktadır [2,7]
- Başlıca MDD kılavuzları henüz gepiron için resmi bir konumlandırma sunmamaktadır
- SSRI/SNRI yanıtsızlığı veya intoleransı sonrasında, özellikle aşağıdaki durumlarda ikinci basamak seçenek olarak en makul tercih olmaktadır [3]:
- Cinsel işlev bozukluğunun önceki tedaviyi kısıtladığı ve bupropion ya da mirtazapinin uygun olmadığı durumlar
- Kilo nötralitesinin öncelikli olduğu durumlar (pivotal çalışmalarda plaseboya kıyasla klinik açıdan anlamlı kilo artışı gözlemlenmemiştir) [3,7]
- Eşlik eden anksiyete semptomlarının belirgin olduğu durumlar (aşağıdaki Endikasyon Dışı ve Gelişmekte Olan Kullanımlar bölümüne bakınız) [2,6]
- Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin varlığında alternatif ajanlar tercih edilmelidir:
- Kardiyak risk faktörleri veya QTc kaygıları
- Elektrolit bozuklukları
- Kaçınılamaz güçlü CYP3A4 etkileşimleri
- Ciddi hepatik yetmezlik
- Düzensiz besin alımı (gepiron’un biyoyararlanımı besin alımına bağlı olduğundan, düzensiz beslenme düzensiz ilaç maruziyetine yol açmaktadır)
- Dozlama [7]
- Tedavi öncesi:
- Bazal EKG ve serum elektrolitleri elde edilmelidir
- Mevcut hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir
- QTc >450 msn ise tedavi başlatılmamalıdır
- Başlangıç dozu: günde bir kez besinle birlikte 18,2 mg
- 4. gün: günde bir kez 36,3 mg’a yükseltilir
- 7. günden sonra: günde bir kez 54,5 mg’a yükseltilir
- 14. günden sonra: günde bir kez 72,6 mg’a yükseltilir (maksimum doz)
- Tedavi süresince: her doz artışında ve ardından periyodik olarak EKG tekrarlanmalıdır; QTc >450 msn ise doz artırılmamalıdır
- Tedavi öncesi:
- Uyarılar ve kısıtlamalar
- Bazal EKG ve süregelen QTc izlemi gerektirir (QTc >450 msn ise tedavi başlatılmamalıdır)
- Her gün aynı saatte besinle birlikte alınmalıdır; biyoyararlanım ve maruziyet besin alımına bağlıdır [7]
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kontrendikedir; orta düzeyli inhibitörlerle birlikte kullanımda ve renal/hepatik yetmezlik durumunda doz azaltımı gereklidir [3,7]
Endikasyon Dışı ve Yeni Kullanımlar
Depresyonla İlişkili Cinsel İşlev Bozukluğu
- Cinsel işlevi karakteristik olarak bozan SSRI’ların aksine, gepiron cinsel işlevi iyileştirebilir.
- Üç RKÇ’de depresif kadınlarda hipoaktif cinsel istek bozukluğunu (HSDD) iyileştirmiş; yarar 2. haftada ortaya çıkmış ve 8. haftaya kadar sürmüştür [17]
- Erkeklerde, depresyon yanıt vermese dahi cinsel işlev iyileşmiş; bu durum, en azından kısmen antidepresan etkiden bağımsız bir proseksüel etki olduğuna işaret etmektedir [5]
- Hipoaktif cinsel istek bozukluğu için FDA onayı bulunmamaktadır; bu endikasyon için Faz III geliştirme literatürde tartışılmış ancak onaya taşınmamıştır [2]
Anksiyete Bozuklukları
- Anksiyete bozuklukları için FDA onayı bulunmamaktadır
- IR formülasyon, yaygın anksiyete bozukluğuna ilişkin eski çalışmalarda anksiyolitik aktivite sinyali göstermiştir [2]
- MDD çalışmalarının retrospektif bir alt grup analizinde anksiyöz-depresyon alt grubunda yarar saptanmış; HAMD-17 anksiyete/somatizasyon faktöründe anlamlı düzelme gözlemlenmiştir [6]
- Mekanistik gerekçe makuldür: 5-HT1A agonizmi, buspiron’un yaygın anksiyete bozukluğundaki anksiyolitik profiliyle tutarlı biçimde hem anksiyolitik hem antidepresan etkiler doğurur [2,3]
- Anksiyete semptomları nedeniyle aktive edici SSRI/SNRI’lara tolerans gösteremeyen hastalarda makul bir seçenektir [2]
Yan etkiler
Gepiron, kilo, cinsel işlev ve sedasyon açısından genel olarak iyi tolere edilmektedir. Hastaların yaklaşık yarısında baş dönmesine yol açabilir; bu durum, ilacın kesilmesinin başlıca nedenidir. Bulantı da sık görülmekle birlikte genellikle hafif seyirli ve kendi kendini sınırlayan bir niteliktedir.
En önemli güvenlilik endişesi, EKG izlemini gerektiren doza bağımlı QTc uzamasıdır. [2,7]
En Sık Görülen Yan Etkiler
Nörolojik/Psikiyatrik
- Baş dönmesi (%49 insidans; plasebo %10) [7]
- En sık görülen advers reaksiyon ve ilacın kesilmesinin en yaygın nedeni [3,7]
- Genellikle sersemlik hissi, postüral baş dönmesi veya vertigo olarak tanımlanır; tipik olarak titrasyon sürecinde ortaya çıkar ve doza bağımlıdır [2,7]
- Erkek hastalarda ve 40 yaşın altındaki hastalarda daha sık görülür [7]
- Klinik öneriler: ilacı her gün aynı saatte yemekle birlikte alın, hastalara oturma/yatma pozisyonundan yavaşça kalkmalarını tavsiye edin ve tolerans güçlüğü yaşanması durumunda titrasyonu yavaşlatmayı değerlendirin
- Baş ağrısı (%31; plasebo %20) [7]
- Tekrarlayan migreni olan hastalar için uygun olmayabilir [2]
- Uykusuzluk (%14; plasebo %5) [7]
- Parestezi (%4; plasebo %1) [7]
- Ajitasyon, sinirlilik (%3; plasebo %0) [7]
- Uyuşukluk (%2; plasebo %0) [7]
Gastrointestinal
- Bulantı (%35; plasebo %13) [7]
- Kusma (%7 insidans; plasebo %4) [7]
- Karın ağrısı (%7 insidans; plasebo %3) [7]
- Dispepsi (%6 insidans; plasebo %2) [7]
- Ağız kuruluğu (%8 insidans; plasebo %5) [7]
- Diyare (%10 insidans; plasebo %9) [7]
- Plasebodan anlamlı düzeyde farklı değil
- Konstipasyon (%4 insidans; plasebo %3) [7]
- İştah artışı (%5 insidans; plasebo %3) [7]
Kardiyovasküler
- Çarpıntı (%4 insidans; plasebo %0) ve kalp hızı artışı (%2 insidans; plasebo %0) [7]
- Hafif seyirli olup, QTc uzaması yokluğunda genellikle doz ayarlaması gerektirmez
- Muhtemelen 1-PP metabolitinin noradrenerjik aktivitesini yansıtmaktadır
- QTc uzatan bir ilaçta semptomatik çarpıntı açısından izlem yapın ve yeni aritmi belirtileri ortaya çıkarsa EKG çekin
- Ortostatik semptomlar
Diğer sık görülen yan etkiler
- Üst solunum yolu enfeksiyonu (%8 insidans; plasebo %7), nazofarenjit (%4; plasebo %3), nazal konjesyon (%4; plasebo %2) [7]
- Hiperhidroz (%4 insidans; plasebo %0) [7]
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları
- Klinik çalışmalarda döküntü, pruritus ve ürtiker bildirilmiştir [7]
- Aşırı duyarlılık şüphesi durumunda ilacı kesin
Ciddi veya nadir yan etkiler
QT uzaması
|
|||||
|
|
|
QTc eşik değerleri Exxua (gepiron ER) FDA ilaç prospektüsü, 2023’e göre belirlenmiştir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanımı kontrendikedir (maruziyeti yaklaşık 5 kat artırır). Eşik değerleri Fridericia düzeltmesi (QTcF) kullanılarak hesaplanmaktadır.
-
En önemli klinik güvenlik sorunu: gepiron, QTc aralığında doza bağımlı uzamaya yol açmakta ve torsade de pointes ya da diğer yaşamı tehdit eden aritmileri tetikleyebilmektedir [7]
-
Önerilen maksimum terapötik dozun ~2 katına karşılık gelen maruziyet düzeylerinde ortalama QTc artışı ~16–18 msn [7]
-
Aşağıdaki durumlarda kontrendikedir [7]
- Başlangıç QTc değeri > 450 msn
- Konjenital uzun QT sendromu
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım (gepiron maruziyetini ~5 kat artırabilmektedir)
-
Zorunlu izleme [7]
- Tedavi başlamadan önce bazal EKG; QTc > 450 msn ise tedaviye başlanmamalıdır
- Her doz artışında EKG tekrarlanmalı, ardından idame sürecinde periyodik olarak izlenmelidir
- QT’yi uzatan ilaçlarla eş zamanlı kullanımda, QTc değeri ≥ 450 msn gelişen hastalarda veya torsade de pointes açısından belirgin risk taşıyanlarda izleme sıklığı artırılmalıdır
- Herhangi bir aşamada QTc > 450 msn ise doz artışından kaçınılmalıdır
-
Özellikle diüretik veya glukokortikoid kullanan hastalarda tedaviye başlamadan önce hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmelidir [3,7]
Serotonin sendromu
- Monoterapide nadir görülür; serotonerjik kombinasyonlarda risk artar [7]
- MAOI’lerle, IV metilen mavisi dahil, ve bir MAOI’nin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kontrendikedir; gepironun kesilmesinden itibaren 14 gün geçmeden MAOI başlanmamalıdır [7]
- Linezolid: FDA prospektüsü uyarınca eş zamanlı kullanım kontrendikedir [7]
- Diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI’lar, SNRI’lar, TCA’lar, triptanlar, fentanil, lityum, tramadol, triptofan, Sarı Kantaron, buspiron) birlikte kullanımda dikkatli olunmalı ve hastalar izlenmelidir
- Tanı ve yönetim için Serotonin Sendromu Rehberi‘ne bakınız
Mani veya Hipomaninin Aktivasyonu
- Sınıf etkisidir; tedaviye başlamadan önce kişisel veya aile bipolar bozukluk öyküsü sorgulanmalıdır [7]
İntihar Düşünce ve Davranışları (Kutulu Uyarı)
- Prospektüs bilgisine göre, antidepresan kullanan 25 yaş altı hastalarda genel olarak intihar düşüncesi ve davranışı riski artmaktadır [7]
- Tedavinin başlangıcında ve doz değişikliklerinde hastalar yakından izlenmelidir
Kesilme ile İlgili Değerlendirmeler
- Gepiron, FDA prospektüsünde klasik SSRI/SNRI kesilme sendromuyla ilişkilendirilmemekte olup pivotal klinik çalışmalarda kesilmeye bağlı belirti sinyali bildirilmemiştir [2,7]
- ~1 yılın ötesine uzanan uzun dönemli güvenlik verileri sınırlıdır [2]
- Diğer antidepresanlarda olduğu gibi, klinik kötüleşmeyi değerlendirmek amacıyla mümkün olan durumlarda kademeli doz azaltımı uygulanması makul bir yaklaşımdır
Tolerabilite Değerlendirmeleri
- Cinsel işlev:
- Olumlu profil: minimal cinsel yan etkiler; gepiron, depresyonlu hastalarda cinsel isteği artırabilmektedir [4,5,17]
- Beş Faz 3 RKÇ’nin (n = 1.767) havuzlanmış analizinde, gepiron ER cinsel yan etkiler ve tedaviye bağlı cinsel işlev bozukluğu oranları açısından plaseboyla eşdeğer bulunmuş ve SSRI’lardan anlamlı düzeyde daha düşük oranlar sergilemiştir [4]
- Bazı alt gruplarda gepiron, cinsel işlev bozukluğu oranlarını plasebonun altında tutmuştur
- Majör depresif bozukluğu olan erkeklerde gepiron, antidepresan yanıtsızlarında da dahil olmak üzere tüm cinsel işlev alanlarında CSFQ skorlarını iyileştirmiş; bu durum, ruh hali düzelmesinden bağımsız bir cinsel işlevi destekleyici etkiye işaret etmektedir [5]
- Olumlu profil: minimal cinsel yan etkiler; gepiron, depresyonlu hastalarda cinsel isteği artırabilmektedir [4,5,17]
- Kilo:
- Kilo açısından nötr: pivotal klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı vücut ağırlığı değişikliği gözlenmemiş; kilo artışı %3 oranında bildirilmişken plaseboda bu oran %1’dir (klinik olarak anlamlı değil) [2,7,18,19]
- Antidepresan Kaynaklı Kilo Artışı Rehberi‘ne bakınız
Özel popülasyonlarda kullanım
Gebelik
- Sınırlı insan verisi; veri yetersizliği nedeniyle
- Gebelik sürecinde gepiron dışındaki ajanlar tercih edilmektedir
[7]
- Gebelik sürecinde gepiron dışındaki ajanlar tercih edilmektedir
- Gebelikte daha önce ilaç kullanmamış hastalar için, daha kapsamlı insan güvenlilik verisi bulunan ajanlar (örn. sertralin, fluoksetin) genel olarak tercih edilmektedir
[20,21] - Hayvan çalışmaları, insana eşdeğer dozlarda fetal büyüme kısıtlaması ve artmış postnatal mortalite göstermiştir; malformasyon gözlemlenmemiştir [7]
Emzirme
- İnsan laktasyon verisi bulunmamaktadır; gepiron sıçan sütünde saptanmıştır [7]
- Daha önce ilaç kullanmamış emziren hastalarda, kanıtlanmış laktasyon güvenlilik verisi bulunan antidepresanlar (örn. sertralin, paroksetin) tercih edilmektedir [21,22]
Hepatik yetmezlik
- Hafif yetmezlik (Child-Pugh A)
- Orta düzey yetmezlik (Child-Pugh B)
- Ağır yetmezlik (Child-Pugh C)
Renal yetmezlik
- Ağır renal yetmezlikte gepiron Cmax’ında yaklaşık 2 katlık bir artış ve aktif metabolit 1-PP’nin yarılanma ömründe uzama gözlemlenirken, ana ilacın yarılanma ömrü görece stabil kalmaktadır [2]
- CrCl ≥ 50 mL/dak
- CrCl < 50 mL/dak
Yaşlı Hastalar
- Geriatrik popülasyonda ilaç maruziyeti (AUC ve Cmax), genç erişkinlere kıyasla daha yüksektir
- Günde bir kez 18,2 mg ile başlanmalı; 7 gün sonra maksimum doz günde 36,3 mg olarak uygulanmalıdır [2,7]
Ticari adlar
- ABD: Exxua, Exxua Titration Pack [7]
- Kanada: Henüz onaylanmamıştır
- Diğer ülkeler/bölgeler: Nisan 2026 itibarıyla henüz onaylanmamıştır
Kaynaklar
1. Turner, E. H., Powers, J. H., Ahn-Horst, R. Y., & Kesselheim, A. S. (2026). Assessing Drug Efficacy After Multiple Negative Trials—Gepirone’s Journey Through the FDA. JAMA Psychiatry.
2. Gałka, N., Tomaka, E., Tomaszewska, J., Pańczyszyn-Trzewik, P., & Sowa-Kućma, M. (2025). Gepirone for Major Depressive Disorder: From Pharmacokinetics to Clinical Evidence: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences, 26(19), 9805.
3. Phillips, B., O’Connor, C., & St. Onge, E. (2024). Gepirone: A New Extended-Release Oral Selective Serotonin Receptor Agonist for Major Depressive Disorder. Journal of Pharmacy Technology, 40(5), 230–235.
4. Lorenz, T. K., Johnson, M. F., & Clayton, A. H. (2024). Effects of Gepirone-ER on Sexual Function in Patients With Major Depressive Disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 85(4), 24m15357.
5. Fabre, L. F., Clayton, A. H., Smith, L. C., Goldstein, I., & Derogatis, L. R. (2012). The effect of gepirone-ER in the treatment of sexual dysfunction in depressed men. The Journal of Sexual Medicine, 9(3), 821–829.
6. Alpert, J. E., Franznick, D. A., Hollander, S. B., & Fava, M. (2004). Gepirone extended-release treatment of anxious depression: Evidence from a retrospective subgroup analysis in patients with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 65(8), 1069–1075.
7. Food, U. S., & Administration, D. (2023). EXXUA (gepirone) extended-release tablets.
8. Keam, S. J. (2023). Gepirone Extended-Release: First Approval. Drugs, 83(18), 1723–1728.
9. Blier, P., & Ward, N. M. (2003). Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of depression?. Biological Psychiatry, 53(3), 193–203.
10. Greenblatt, D. J., Von Moltke, L. L., Giancarlo, G. M., & Garteiz, D. A. (2003). Human cytochromes mediating gepirone biotransformation at low substrate concentrations. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 24(2), 87–94.
11. Fabre, L. F., & Timmer, C. J. (2003). Effects of food on the bioavailability of gepirone from extended-release tablets in humans: Results of two open-label crossover studies. Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental, 64(8), 580–598.
12. Yang, Z., Hossain, M. A., Zhang, Q., Liu, L., Singleton, C. A., Markowitz, J. S., & Greenblatt, D. J. (2025). Ketoconazole Inhibition of Gepirone Biotransformation and Clearance: In Vitro and Clinical Studies. Journal of Clinical Pharmacology, 65(11), 1433–1442.
13. Bai, A. D., McKenna, S., Wise, H., Loeb, M., & Gill, S. S. (2022). Association of Linezolid With Risk of Serotonin Syndrome in Patients Receiving Antidepressants. JAMA Network Open, 5(12), e2247426.
14. Butterfield, J. M., Lawrence, K. R., Reisman, A., Huang, D. B., Thompson, C. A., & Lodise, T. P. (2012). Comparison of serotonin toxicity with concomitant use of either linezolid or comparators and serotonergic agents: An analysis of Phase III and IV randomized clinical trial data. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 67(2), 494–502.
15. Karkow, D. C., Kauer, J. F., & Ernst, E. J. (2017). Incidence of Serotonin Syndrome With Combined Use of Linezolid and Serotonin Reuptake Inhibitors Compared With Linezolid Monotherapy. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(5), 518–523.
16. Kufel, W. D., Parsels, K. A., Blaine, B. E., Steele, J. M., Seabury, R. W., & Asiago-Reddy, E. A. (2023). Real-world evaluation of linezolid-associated serotonin toxicity with and without concurrent serotonergic agents. International Journal of Antimicrobial Agents, 62(1), 106843.
17. Fabre, L. F., Brown, C. S., Smith, L. C., & Derogatis, L. R. (2011). Gepirone-ER treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) associated with depression in women. The Journal of Sexual Medicine, 8(5), 1411–1419.
18. Feiger, A. D., Heiser, J. F., Shrivastava, R. K., Weiss, K. J., Smith, W. T., Sitsen, J. M. A., & Gibertini, M. (2003). Gepirone extended-release: New evidence for efficacy in the treatment of major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 64(3), 243–249.
19. Bielski, R. J., Cunningham, L., Horrigan, J. P., Londborg, P. D., Smith, W. T., & Weiss, K. (2008). Gepirone extended-release in the treatment of adult outpatients with major depressive disorder: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(4), 571–577.
20. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. (2023). Obstetrics and Gynecology, 141(6), 1262–1288.
21. MacQueen, G. M., Frey, B. N., Ismail, Z., Jaworska, N., Steiner, M., Lieshout, R. J. V., Kennedy, S. H., Lam, R. W., Milev, R. V., Parikh, S. V., Ravindran, A. V., & CANMAT Depression Work Group. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 6. Special Populations: Youth, Women, and the Elderly. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie, 61(9), 588–603.
22. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
