Dekstrometorfan/Bupropion: Farmakoloji, Endikasyonlar, Dozaj Kılavuzları ve Advers Etkiler

Özet

Dekstrometorfan/Bupropion (DXM/BUP), major depresif bozukluk (MDD) için onaylanan ilk oral NMDA reseptör antagonisti ve Alzheimer hastalığına bağlı demansla ilişkili ajitasyon için onaylanan ilk antipsikotik dışı ilaçtır.

Bupropion, dekstrometorfanın metabolizmasını inhibe ederek biyoyararlanımını artırır.

MDD’de temel klinik avantajı, antidepresan etkinin hızlı başlamasıdır.

Alzheimer’a bağlı ajitasyonda, atipik antipsikotiklerin taşıdığı kutulu mortalite uyarısından kaçınılmasını sağlayan antipsikotik dışı bir seçenek sunmaktadır.

Güçlü CYP2D6 inhibisyonu, nöbet riski, yaşlılarda hiponatremi riski ve kötüye kullanım potansiyeli; her iki endikasyonda da dikkatli hasta seçimini ve izlemi zorunlu kılmaktadır.

Mutlak kontrendikasyonlar

• Nöbet bozukluğu veya yeme bozukluğu öyküsü (anoreksiya/bulimiya)
• Alkol, benzodiazepinler, barbitüratlar veya antiepileptiklerin ani kesilmesi
• Eş zamanlı veya yakın dönemde (14 gün içinde) MAOI kullanımı
• Bupropion veya dekstrometorfana karşı bilinen aşırı duyarlılık

Diğer Reçeteleme Değerlendirmeleri

• Aktif madde kullanım bozukluğu veya dekstrometorfan yönlendirmesine ilişkin endişe
• CYP2D6 üzerinden yüksek ilaç etkileşim yükü (güçlü inhibitör, bkz. Farmakokinetik)
• Maliyet önemli bir engel oluşturmaktadır

Farmakodinamik ve etki mekanizması

• Dekstrometorfan (DXM) bileşeni:
  • Kompetitif olmayan NMDA reseptör antagonisti ve yüksek afiniteli σ-1 reseptör agonisti ^[3]
  • Ek etkileri: SERT/NET inhibisyonu, nikotinik α4β2 antagonizması, zayıf μ-opioid agonizması. ^[4]
• NMDA reseptör antagonizması (dekstrometorfan)
  • Ketamin ve esketamin benzer glutamaterjik modülasyon sağlar ^[4]
  • NMDA blokajı dolaylı olarak AMPA reseptör sinyalleşmesini güçlendirir, BDNF salınımını artırır ve mTOR’u aktive ederek prefrontal kortekste sinaptogenez ve dendritik diken oluşumunu tetikler ^[5–7]
  • MDD’de: hızlı antidepresan başlangıç için öne sürülen substrat; GEMINI çalışmasında 1. haftada plasebodan ayrışma gözlemlenmiştir ^[4,8]
  • Alzheimer ajitasyonunda: tam mekanizma henüz aydınlatılmamış olmakla birlikte, demansın nöropsikiyatrik semptomlarında rol oynadığı düşünülen eksitotoksik glutamaterjik sinyalleşmeyi modüle edebilir ^[3]
• σ-1 reseptör agonizması (dekstrometorfan)
  • Nöroplastisiteyi modüle eder ve nöroprotektif etkiler gösterir ^[9,10]
  • MDD’de: plastisite ve nöroprotektif yolaklar aracılığıyla antidepresan etkiye katkıda bulunabilir ^[5]
  • Alzheimer ajitasyonunda: anti-ajitasyon etkiye katkısı öne sürülmekle birlikte henüz doğrulanmamıştır ^[3]
• Bupropion bileşeni:
  • Farmakokinetik rolü:
    • CYP2D6 blokajı, dekstrometorfan maruziyetini artırır ve yarı ömrünü yaklaşık 3 kat uzatarak 22 saate çıkarır; bu sayede oral kombinasyondan klinik açıdan anlamlı beyin DXM düzeyleri elde edilir ^[3]
  • MDD’de: geleneksel monoaminerjik antidepresan aktiviteye katkıda bulunur; kombinasyon, ASCEND çalışmasında tek başına bupropiondan daha üstün performans göstermiş ve dekstrometorfanın ek etkinlik sağladığını doğrulamıştır ^[11]
  • Alzheimer ajitasyonunda: bupropionun monoaminerjik etkileri anti-ajitasyon yanıtı yönlendirmiyor gibi görünmektedir; ADVANCE çalışmasının yalnızca bupropion koluna faydasızlık nedeniyle son verilmiştir ^[3]

Farmakokinetik

Metabolizma ve Farmakokinetik Etkileşimler

• Dekstrometorfan, esas olarak CYP2D6 enzimi tarafından metabolize edilerek başlıca, daha az aktif metaboliti olan dekstrorfana dönüştürülür ^[3]
• Bupropion ve metabolitleri, CYP2D6’nın güçlü, kompetitif inhibitörleridir ^[3]
  • Bu inhibisyon, dekstrometorfanın plazma konsantrasyonunu belirgin biçimde artırır ve yarı ömrünü uzatır

• Bupropion, karaciğerde CYP2B6 aracılığıyla aktif metabolit hidroksibupropiona metabolize edilir (birincil yolak) ^[3,12]

• Treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion, CYP dışı metabolizma yoluyla oluşur (ikincil yolak)

• Dekstrometorfan/Bupropion düzeylerini artıranlar:

  • Güçlü CYP2D6 inhibitörleri (örn. paroksetin, fluoksetin, kinidin)
    • Dekstrometorfan konsantrasyonlarını tek başına bupropionun etkisinin ötesinde daha da artırır
    • Dekstrometorfan/Bupropion dozunu sabah tek tablet günde bir kez alınacak şekilde azaltın ^[3]
  • CYP2B6 inhibitörleri (örn. klopidogrel)
    • Hem bupropion hem de dekstrometorfanın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
    • Advers etkiler açısından izleyin ^[3]

• Dekstrometorfan/Bupropion düzeylerini azaltanlar:

  • Güçlü CYP2B6 indükleyicileri (örn. karbamazepin, rifampin, fenitoin, efavirenz)
    • Hem bupropion hem de dekstrometorfanın plazma konsantrasyonlarını belirgin biçimde düşürerek etkinliği azaltabilir
    • Birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır ^[3]

• Bupropion ve metabolitleri, aşağıdakiler dahil CYP2D6 substratlarının düzeylerini artırabilir:

  • Antidepresanlar (venlafaksin, duloksetin, nortriptilin, imipramin, desipramin, paroksetin, fluoksetin, sertralin)
    • Bupropion ile birlikte kullanıldığında vortioksetin dozu %50 oranında azaltılmalıdır. Alternatif seçenekler değerlendirilmelidir.
  • Antipsikotikler (haloperidol, risperidon, aripiprazol)
    • İloperidon ile kombine kullanım nöbet eşiğini düşürür ve QT uzaması riskini artırır. Alternatif seçenekler değerlendirilmelidir.
  • Beta-blokerler (metoprolol)
  • Tip 1C antiaritmikler (propafenon, flekainid)
  • Alzheimer hastalığında kullanılan kolinesteraz inhibitörleri (donepezil, galantamin)
    • Dekstrometorfan/Bupropion ile birlikte uygulandığında kolinerjik advers etkiler (bradikardi, GI rahatsızlık, senkop) açısından izleyin
  • Eş zamanlı kullanımda CYP2D6 substratlarının dozunun azaltılmasını değerlendirin
  • Tersine, aktivasyon için CYP2D6’ya ihtiyaç duyan ilaçların (örn. tamoksifen) etkinliği azalabilir

Farmakodinamik Etkileşimler

• MAOI’lar
  • Hipertansif kriz ve serotonin sendromu riski nedeniyle kontrendikedir
  • MAOI’a geçişte veya MAOI’dan geçişte 14 günlük yıkama süresi gereklidir ^[3]
• Serotonerjik ilaçlar (örn. SSRI’lar, SNRI’lar, TCA’lar, triptanlar)
  • Eş zamanlı kullanım serotonin sendromu riskini artırır
  • Semptomlar açısından yakından izleyin. Serotonin sendromu gelişirse ilacı kesin ^[3]
  • Eş zamanlı serotonerjik antidepresanlar aynı zamanda hiponatremi riskini de artırır ^[3]
    • Bu durum, Alzheimer ajitasyonunda yaşlı hastalar için özellikle önem taşır
• Nöbet eşiğini düşüren ilaçlar (örn. diğer antidepresanlar, antipsikotikler, teofilin, sistemik kortikosteroidler)
  • Bupropion bileşenine bağlı kümülatif nöbet riski
  • Son derece dikkatli kullanın. Nöbet gelişmesi durumunda Dekstrometorfan/Bupropion kalıcı olarak kesilmelidir ^[3]
• Dopaminerjik ilaçlar (örn. levodopa, amantadin)
  • SSS toksisitesi riskini artırabilir (huzursuzluk, ajitasyon, tremor)
  • Dikkatli kullanın ve advers etkiler açısından izleyin ^[3]
• Digoksin
  • Bupropion, plazma digoksin düzeylerini düşürebilir.
  • Birlikte uygulamaya başlandığında digoksin düzeylerini izleyin ^[3]
• Alkol
  • Nöropsikiyatrik advers olayların riskini artırabilir veya alkol toleransını azaltabilir
  • Alkol tüketimi en aza indirilmeli ya da tamamen bırakılmalıdır ^[3]
• Yanlış pozitif ilaç taramaları
  • Bupropion, amfetaminler için idrar immünoassay testlerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir ^[13,14]
  • Doğrulayıcı testler (örn. GC/MS) bupropionun amfetaminlerden ayırt edilmesini sağlar

Yarı Ömür

• Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra (8 gün içinde) ortalama eliminasyon yarı ömrü şu şekildedir:
  • Dekstrometorfan: ~22 saat ^[3]
  • Bupropion: ~15 saat ^[3]
• Bupropionun aktif metabolitlerinin yarı ömürleri daha uzundur (treohidrobupropion: ~33 saat; eritrohidrobupropion: ~44 saat)

Farmasötik formlar

• Uzatılmış salımlı:
  • Tabletler
    • 45 mg dekstrometorfan hidrobromür / 105 mg bupropion hidroklorür
      • MDD için ve Alzheimer ajitasyonunda hedef/idame dozu olarak kullanılır
    • 30 mg dekstrometorfan hidrobromür / 105 mg bupropion hidroklorür
      • Alzheimer ajitasyonu titrasyonu için sunulan yeni güç; MDD’de kullanılmaz ^[3]
    • Auvelity
• Jenerik ikame değerlendirmeleri:
  • Dekstrometorfan:
    • Reçeteli veya reçetesiz jenerik şurup olarak mevcuttur (7,5 mL genellikle 45 mg doza eşdeğerdir)
    • Maliyet açısından önemli ölçüde daha düşüktür (~20 $/ay’a karşılık markalı kombinasyon için ~1.200 $/ay)
  • Bupropion:
    • Jenerik anlık salımlı form: günde iki kez 100 mg veya günde bir kez 200 mg, markalı kombinasyondaki 105 mg bileşene benzer dozlama sağlar
• Formülasyon değerlendirmeleri:
  • Yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir
  • Tabletler bütün olarak yutulmalıdır
  • Ezilmemeli, bölünmemeli veya çiğnenmemelidir

Endikasyonlar

FDA Onaylı Endikasyonlar

Majör Depresif Bozukluk
(MDD)

• Erişkinlerde MDD tedavisi için onaylanan ilk oral NMDA reseptör antagonisti kombinasyonu ^[3]
• Hızlı etki başlangıcı
  • Pivotal GEMINI çalışmasında 1. haftada MADRS’ta plasebodan ayrışma sağlanmış ve 6. haftaya kadar üstünlük sürdürülmüştür ^[3,8]
• Tek başına bupropion SR’a üstünlük
  • ASCEND çalışması, 6. haftada bupropion SR’dan ayrışmayı raporlamış; bu bulgu, dekstrometorfanın genel etkinliğe özgül katkısını desteklemektedir ^[11]
• Daha hızlı semptom kontrolü gerektiren veya birinci basamak antidepresanlara yetersiz yanıt veren hastalarda değerlendirilebilir
  • Ancak uzun vadeli karşılaştırmalı verilerin kısıtlılığı, yüksek maliyet ve dekstrometorfanın kötüye kullanım potansiyeli rutin kullanımı sınırlayabilir ^[1]
  • Etki sürekliliği sorusu: yayımlanmamış bir TRD çalışmasında 1–2. haftalarda bupropiona karşı erken ayrışma gözlemlenmiş, ancak bu avantaj 6. haftada korunamamıştır; bu durum, doğrulayıcı sonuçlara olan gereksinimi vurgulamaktadır ^[1,2]
• Dozlama:
  • Başlangıç dozu: sabah günde bir kez bir tablet (45 mg dekstrometorfan / 105 mg bupropion) ^[3]
  • Hedef doz: 3 günün ardından dozaj en az 8 saat arayla günde iki kez bir tablete (azami önerilen doz) yükseltilir ^[3]
  • Azami doz: 90 mg dekstrometorfan / 210 mg bupropion (günde iki tablet) ^[3]
  • Güçlü CYP2D6 inhibitörleri veya bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörler: günde bir kez 45/105 mg tablet ^[3]

Alzheimer Hastalığına Bağlı Demansla İlişkili Ajitasyon

• Bu endikasyon için FDA onaylı ilk antipsikotik dışı ilaç (Nisan 2026) ve brexpiprazolün ardından bu alanda onay alan ikinci ilaç ^[3,15]
• Klinik konumlandırma
  • Farmakolojik müdahale gerektiren orta-ağır ajitasyonu olan hastalarda, özellikle antipsikotik sınıfına ait çerçeveli uyarıdan (kutulu uyarı) kaçınmanın öncelikli olduğu durumlarda bir seçenek sunar
  • Farmakolojik olmayan stratejiler birinci basamak tedavi olmaya devam etmeli ve farmakolojik tedaviyle eş zamanlı sürdürülmelidir
  • Akut ajitasyon epizodlarının gerektiğinde (“prn”) tedavisi için endike değildir
    • Etkinlik yalnızca planlı günde iki kez (BID) dozlama ile kanıtlanmıştır ^[3]
• Kanıt tabanı
  • Akut etkinlik (ADVANCE, N=366, NCT03226522):
    • Olası Alzheimer hastalığı ve orta-ağır ajitasyonu olan 65–90 yaş arası hastalarda yürütülen 5 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü RKÇ’de ajitasyonda anlamlı azalma
    • Yalnızca bupropion içeren karşılaştırıcı kol yararsızlık gerekçesiyle durdurulmuştur ^[3]
  • İdame tedavisi (ACCORD-2, N=456, NCT04947553):
    • Uzun dönemli randomize-geri çekim çalışmasında DXM/BUP ile tedaviye devam eden yanıtlılar, plaseboya geçişe kıyasla istatistiksel olarak anlamlı biçimde daha uzun nükssüz sağkalım süresine sahip olmuştur
    • 26 haftada nüks oranı aktif ilaç grubunda ≈%10, plasebo grubunda ≈%30 ^[3]
• Dozlama (titrasyon şeması MDD’den farklıdır)
  • 1–7. gün: sabah günde bir kez 30 mg / 105 mg tablet ^[3]
  • 8. gün: tolerabiliteye göre 30 mg / 105 mg’a günde iki kez (aralarında ≥8 saat) yükseltilir
  • 15. gün: tolerabiliteye göre azami önerilen doz olan 45 mg / 105 mg’a günde iki kez (aralarında ≥8 saat) yükseltilir
  • Aynı günde iki dozu aşmayınız ^[3]
  • Güçlü CYP2D6 inhibitörleri, bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörler veya orta dereceli böbrek yetmezliği: günde bir kez 45/105 mg’ın ötesine geçmeyiniz (bkz. Özel Popülasyonlarda Kullanım) ^[3]
• Başlatma öncesi izlem
  • Bupropion bileşeni nedeniyle başlangıçta ve periyodik olarak kan basıncı ölçümü yapılmalıdır
  • Diüretik kullanan veya eş zamanlı serotonerjik antidepresan alan yaşlı hastalarda tedavinin ilk haftalarında bazal sodyum düzeyi ölçülmeli ve yeniden kontrol edilmelidir ^[3]
  • Düşme riski değerlendirmesi: baş dönmesi, somnolans ve yürüyüşle ilişkili olaylar bu popülasyonda sık görülmektedir ^[3]

Endikasyon Dışı Kullanımlar

• Tedaviye dirençli depresyon ile MDD’de bilişsel ve anksiyete semptomları, açık etiketli ve uzatma çalışmalarında araştırılmaktadır (ör. COMET-TRD, EVOLVE); kanıtlar ön nitelikte olup kılavuzlar tarafından desteklenmemektedir ^[1]
• Dekstrometorfan-bupropion kombinasyonu için şu anda başka iyi kanıtlanmış endikasyon dışı kullanım bulunmamaktadır.

Yan etkiler

En sık görülen yan etkiler

Advers reaksiyon profili endikasyona göre farklılık göstermektedir. Aşağıdaki insidans değerleri pivotal plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir.

¹ GEMINI, 6 haftalık plasebo kontrollü MDD çalışması (N=162);
advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %4 (plasebo grubunda %0) ^[3,8]
² ADVANCE, 5 haftalık plasebo kontrollü AD-ajitasyon çalışması (N=159);
advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %1,3 (plasebo grubunda %1,3) ^[3]

Klinik yönetim

• Endikasyonlar arası
  • Baş dönmesi
    • En sık görülen yan etki ^[3,8]
    • Özellikle motor bozukluğu olan veya düşme öyküsü bulunan hastalarda düşme riskini azaltmak için gerekli önlemler alınmalıdır
    • Hastalar, dekstrometorfan/bupropionun kendilerini nasıl etkilediğini öğrenene kadar makine kullanımı ve araç sürme konusunda uyarılmalıdır
  • Somnolans
    • Tipik olarak aktivasyon sağlayan bupropion içermesine karşın görülebilir
    • Sedasyon devam ederse sabah dozlaması değerlendirilebilir
  • Bulantı
    • İlaç yemekle birlikte alınarak en aza indirilebilir; genellikle ilk hafta içinde düzelir
    • MDD’de SSRI’lara kıyasla ilacın kesilmesine daha az yol açar ^[8]
  • Anksiyete
    • İlacın kesilmesinin başlıca nedeni (GEMINI çalışmasında hastaların %2’sinde)
    • Başlangıç titrasyon döneminde izlenmelidir ^[3]
  • Uykusuzluk
    • Dozlar arasında en az 8 saat bırakılmalı ve akşam dozlamasından kaçınılmalıdır
  • Hiperhidroz rahatsız edici düzeydeyse doz ayarlaması gerektirebilir
• MDD’ye özgü
  • Cinsel işlev bozukluğu
    • SSRI/SNRI’lara kıyasla belirgin ölçüde daha düşük görülme sıklığı
    • Bupropion bileşeni cinsel yan etkileri hafifletebilir ^[16]
    • SSRI’ya bağlı cinsel işlev bozukluğu olan hastalarda dekstrometorfan/bupropion değerlendirilebilir
• Alzheimer hastalığına bağlı ajitasyona özgü
  • Psikotik semptomlar (aktif ilaç grubunda %3, plasebo grubunda %0)
    • Katatoni, sanrı ve hallüsinasyonları (görsel ya da diğer türlü) kapsayan havuzlanmış bir terim
    • Bakım verenler, yeni algısal bozuklukları bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir ^[3]
  • Konfüzyonel durum (%3)
    • Deliryum ve dezoriyantasyonu kapsar ^[3]
    • Altta yatan demansın ilerlemesinden ayırt edilmesi güç olabilir ve tedavinin geçici olarak durdurulmasını gerektirebilir
  • Düşme riski, altta yatan yürüyüş ve bilişsel bozuklukla birleşerek artar

Ciddi yan etkiler

• Nöbetler
  • Bupropiona özgü doza bağlı risk ^[3]
  • Nöbet bozukluğu, yeme bozukluğu (özellikle bulimiya) olan veya alkol/benzodiazepinleri aniden kesen hastalarda kontrendikedir
  • Risk faktörleri şunlardır: kafa travması, SSS tümörleri, metabolik bozukluklar, nöbet eşiğini düşüren eş zamanlı ilaç kullanımı ^[3]
  • Günde 2 tableti aşan doz verilmemelidir. Tedaviye başlamadan önce hastalar, başka bupropion içeren ürün kullanıp kullanmadıkları yönünden sorgulanmalıdır.
• Hipertansiyon ve kardiyovasküler etkiler
  • MAOI’ler, nikotin replasman tedavisi veya dopaminerjik/noradrenerjik aktiviteyi artıran ilaçlarla birlikte kullanımda risk artar ^[3]
  • Tedaviye başlamadan önce ve tedavi süresince periyodik olarak kan basıncı izlenmelidir
  • Önceden var olan hipertansiyon veya kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır
• Hiponatremi (2026 kısa ürün bilgisinde güncellendi)
  • Dekstrometorfan/bupropion kullanımında, sıklıkla SIADH mekanizmasıyla gelişebilir
    • Pazarlama öncesi çalışmalarda serum sodyumu 115 mmol/L olan bir olgu bildirilmiştir ^[3]
  • Geriyatrik hastalarda risk daha yüksektir; bu durum, Alzheimer hastalığına bağlı ajitasyon popülasyonu açısından özellikle önem taşır
  • Eş zamanlı serotonerjik antidepresan, diüretik kullanımı veya volüm azalması riski artırır
  • Semptomlar (baş ağrısı, konsantrasyon güçlüğü, bellek bozukluğu, konfüzyon, halsizlik ve düşmelere yol açan dengesizlik), demans progresyonuyla belirgin ölçüde örtüşmektedir ^[3]
    • Hastanın klinik durumunun kötüleştiği izleniminde sodyum düzeyi kontrolü için düşük bir eşik belirlenmelidir
• Mani/hipomani aktivasyonu
  • Diğer antidepresanlarda olduğu gibi manik veya hipomanik bir epizodu tetikleme riski mevcuttur. Tedaviye başlamadan önce bipolar bozukluk taraması yapılmalıdır ^[3]
  • Bir olgu sunumunda, lityum kullanan bipolar bir hastada dekstrometorfana bağlı manik semptomlar bildirilmiştir ^[17]
  • Dekstrometorfan ve memantinin kombinasyonu, bipolar bozukluğun tedavisine yönelik bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir ^[18]
  • Özellikle ilk birkaç haftada manik semptomların ortaya çıkması yönünden izlem yapılmalıdır
• Serotonin sendromu
  • Eş zamanlı SSRI, SNRI, trisiklik antidepresan, triptan veya diğer serotonerjik ajanlarla kullanımda risk mevcuttur ^[3]
  • MAOI’lerle birlikte kullanımı kontrendikedir (14 günlük yıkama süresi zorunludur) ^[3]
  • Semptomlar izlenmelidir: hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilite, mental durum değişiklikleri
• Psikoz ve nöropsikiyatrik reaksiyonlar
  • Bupropion; sanrı, hallüsinasyon, paranoya ve konfüzyona yol açabilir ^[3,19]
  • Dekstrometorfan aşırı dozu toksik psikoza neden olabilir ^[20]
  • Yüksek dozlarda veya yatkın bireylerde risk artar
  • Psikotik semptomlar ortaya çıkarsa ilaç kesilmelidir
  • ADVANCE çalışmasında aktif ilaç alan hastaların %3’ünde psikotik semptomlar (plasebo grubunda %0) ve %3’ünde konfüzyon ya da deliryum (plasebo grubunda %1) gelişmiştir ^[3]
    • Bakım verenler, yeni algısal veya bilişsel değişiklikleri bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir
• Açı kapanması glokomu
  • Bupropionun indüklediği pupil dilatasyonu, anatomik olarak dar açılı hastalarda açı kapanması atağını tetikleyebilir ^[3,21]
  • İridektomi yapılmamış, dar açılı hastalar taranmalıdır
  • Hastalar semptomlar konusunda bilgilendirilmelidir: göz ağrısı, görme değişiklikleri, gözde kızarıklık/şişlik

Kötüye Kullanım Potansiyeli

• Dekstrometorfan, terapötik dozun üzerinde sarhoşluk, halüsinojen ve dissosiyatif etkiler üreten, reçetesiz satılan bir antitussif olarak mevcuttur ^[22]
• DXM’nin rekreasyonel amaçlı kullanımı, argoda zaman zaman “robo-tripping” veya “skittling” olarak anılmakta olup bu ifadelerin ön eki Robitussin marka adından türemiştir; ayrıca “Triple Cs” olarak da bilinmektedir ^[23]
• Ölümün dekstrometorfan toksisitesine bağlandığı olgularda ölümcül aşırı dozlar bildirilmiştir ^[24]
• Uyarıcı benzeri etkileri nedeniyle “yoksulun kokaini” olarak da bilinen bupropion, bu sokak adını hak etmiş olup en sık kötüye kullanılan antidepresandır; 2000-2012 yılları arasında kötüye kullanımda %75 artış kaydedilmiştir ^[25–27]
• Madde kullanım öyküsü olan hastalar başta olmak üzere tüm hastalarda kötüye kullanım belirtileri izlenmelidir

Özel popülasyonlarda kullanım

Gebelik

• Önerilmez: Hayvan çalışmaları fetal hasar ve nörotoksisite kaygılarını ortaya koymaktadır.
  • Üretici firma, gebe kadınlarda tedavinin kesilmesini önermektedir ^[3]
• Gebe kalmayı planlayan kadınlarda alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Emzirme

• Olası nörotoksisite nedeniyle tedavi süresince ve son dozdan 5 gün sonrasına kadar emzirme önerilmemektedir ^[3]
• Bupropion ve aktif metabolitleri insan sütünde tespit edilmektedir (≈ ağırlığa göre ayarlanmış annenin dozunun %2’si). 
• İnsan sütündeki dekstrometorfan düzeyleri bilinmemektedir. 

Hepatik Bozukluk

• Hafif ila orta düzeyde yetmezlik (Child-Pugh A veya B):
  • Doz ayarlaması gerekli değildir ^[3]
• Ağır hepatik yetmezlik (Child-Pugh C):
  • Kullanım önerilmez (çalışılmamıştır) ^[3]

Renal Yetmezlik

• Hafif yetmezlik (eGFR ≥60 mL/dakika/1,73 m²):
  • Doz ayarlaması gerekli değildir
• Orta düzeyde yetmezlik (eGFR 30–59 mL/dakika/1,73 m²):
  • MDD:
    • Maksimum doz, sabahları günde bir kez 45/105 mg’lık bir tablettir ^[3]
  • Alzheimer ajitasyonu:
    • Günde bir kez 30/105 mg ile başlanır
    • 8. günde tolerabiliteye göre günde bir kez 45/105 mg’a çıkılır
    • Günde iki kez dozlamaya geçilmez ^[3]
• Ağır yetmezlik / Son dönem böbrek hastalığı (eGFR <30
  mL/dakika/1,73 m²):
  • Kullanım önerilmez (çalışılmamıştır) ^[3]

CYP2D6 Yavaş Metabolizörler

• Yavaş metabolizörlerde dekstrometorfan konsantrasyonları yaklaşık 3 kat daha yüksektir
• MDD:
  • Sabahları günde bir kez 45/105 mg’lık bir tablet ^[3]
• Alzheimer ajitasyonu:
  • Günde bir kez 30/105 mg ile başlanır
  • 8. günde tolerabiliteye göre günde bir kez 45/105 mg’a çıkılır
  • Günde iki kez dozlamaya geçilmez ^[3]

Yaşlılar

• MDD pivotal çalışmalarına ≥65 yaşındaki hastalar dahil edilmemiştir; geriatrik gönüllülerde farmakokinetik, genç yetişkinlerle benzer bulunmuştur ^[3]
• AD ajitasyonu çalışmalarına ≥65 yaşında 720 hasta (bunların 352’si ≥75 yaşında) dahil edilmiş; güvenlilik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlemlenmemiştir ^[3]
• Bu popülasyonda hiponatremi daha sık görülmektedir (bkz. Ağır yan etkiler → Hiponatremi) ^[3]
  • Diüretik kullanan, oral alımı azalmış veya eş zamanlı serotonerjik antidepresan kullanan hastalarda bazal sodyum düzeyi ölçülmeli ve tedavinin ilk haftalarında tekrar kontrol edilmelidir

Ticari adlar

• ABD: Auvelity

Kaynaklar

1. McCarthy, B., Bunn, H., Santalucia, M., Wilmouth, C., Muzyk, A., & Smith, C. M. (2023). Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 21(4), 609–616.

2. Read, 18. M. (2020, March 30). Axsome Therapeutics Announces Topline Results of the STRIDE-1 Phase 3 Trial in Treatment Resistant Depression and Expert Call to Discuss Clinical Implications. BioSpace.

3. U.S. Food and Drug Administration (2026). AUVELITY® (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use.

4. Stahl, S. M. (2019). Dextromethorphan/Bupropion: A Novel Oral NMDA (N-methyl-d-aspartate) Receptor Antagonist with Multimodal Activity. CNS Spectrums, 24(5), 461–466.

5. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.

6. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.

7. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.

8. Iosifescu, D. V., Jones, A., O’Gorman, C., Streicher, C., Feliz, S., Fava, M., & Tabuteau, H. (2022). Efficacy and Safety of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Patients With Major Depressive Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial (GEMINI). The Journal of Clinical Psychiatry, 83(4), 21m14345.

9. Hashimoto, K. (2009). Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: Clinical implications of their relationship. Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 9(3), 197–204.

10. Fishback, J. A., Robson, M. J., Xu, Y.-T., & Matsumoto, R. R. (2010). Sigma receptors: Potential targets for a new class of antidepressant drug. Pharmacology & Therapeutics, 127(3), 271–282.

11. Tabuteau, H., Jones, A., Anderson, A., Jacobson, M., & Iosifescu, D. V. (2022). Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial. The American Journal of Psychiatry, 179(7), 490–499.

12. Costa, R., Oliveira, N. G., & Dinis-Oliveira, R. J. (2019). Pharmacokinetic and pharmacodynamic of bupropion: Integrative overview of relevant clinical and forensic aspects. Drug Metabolism Reviews, 51(3), 293–313.

13. Casey, E. R., Scott, M. G., Tang, S., & Mullins, M. E. (2011). Frequency of False Positive Amphetamine Screens due to Bupropion Using the Syva Emit II Immunoassay. Journal of Medical Toxicology, 7(2), 105–108.

14. Battini, V., Cirnigliaro, G., Giacovelli, L., Boscacci, M., Manzo, S. M., Mosini, G., Guarnieri, G., Gringeri, M., Benatti, B., Clementi, E., Dell’Osso, B., & Carnovale, C. (2023). Psychiatric and non-psychiatric drugs causing false-positive amphetamines urine test in psychiatric patients: A pharmacovigilance analysis using FAERS. Expert Review of Clinical Pharmacology.

15. U.S. Food and Drug Administration Press Release (Thu, 04/30/2026 – 14:52, Thu, 04/30/2026 – 14:52). FDA Approves First Non-Antipsychotic Drug to Treat Agitation Associated with Dementia. FDA; FDA.

16. Clayton, A. H., Warnock, J. K., Kornstein, S. G., Pinkerton, R., Sheldon-Keller, A., & McGarvey, E. L. (2004). A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 65(1), 62–67.

17. Bostwick, J. M. (1996). Dextromethorphan-induced manic symptoms in a bipolar patient on lithium. Psychosomatics, 37(6), 571–573.

18. Lee, S.-Y., Wang, T.-Y., Chen, S.-L., Chang, Y.-H., Chen, P.-S., Huang, S.-Y., Tzeng, N.-S., Wang, L.-J., Lee, I.-H., Chen, K.-C., Yang, Y.-K., Hong, J.-S., & Lu, R.-B. (2020). Combination of dextromethorphan and memantine in treating bipolar spectrum disorder: A 12-week double-blind randomized clinical trial. International Journal of Bipolar Disorders, 8, 11.

19. Omri, M., Ferhi, M., Rauschenbach, C., Ibrahim, A., Oliveira Galvao, M., & Hamm, O. (2024). Understanding De Novo Bupropion-Induced Psychosis and Its Management Strategies: A Case Report and Literature Review. Cureus.

20. Price, L. H., & Lebel, J. (2000). Dextromethorphan-Induced Psychosis. American Journal of Psychiatry, 157(2), 304–304.

21. Narayanan, V. (2019). Ocular Adverse Effects of Antidepressants – Need for an Ophthalmic Screening and Follow up Protocol. Ophthalmology Research: An International Journal, 1–6.

22. Gupta, L., Tomar, N., & Sarin, R. K. (2024). Dextromethorphan: A double-edged drug – Unveiling the pernicious repercussions of Abuse and forensic implications. Emerging Trends in Drugs, Addictions, and Health, 4, 100161.

23. Stanciu, C. N., Penders, T. M., & Rouse, E. M. (2016). Recreational use of dextromethorphan, “Robotripping”-A brief review. The American Journal on Addictions, 25(5), 374–377.

24. Logan, B. K., Goldfogel, G., Hamilton, R., & Kuhlman, J. (2009). Five deaths resulting from abuse of dextromethorphan sold over the internet. Journal of Analytical Toxicology, 33(2), 99–103.

25. Evans, E. A., & Sullivan, M. A. (2014). Abuse and misuse of antidepressants. Substance Abuse and Rehabilitation, 5, 107–120.

26. Stassinos, G. L., & Klein-Schwartz, W. (2016). Bupropion “abuse” reported to us poison centers. Journal of Addiction Medicine, 10(5), 357–362.

27. Kaur, J., Modesto-Lowe, V., & León-Barriera, R. (2024). Do not overlook bupropion misuse. Primary Care Companion for CNS Disorders, 26(2), 54349.