03. GLP-1 Agonistleri Lityum Düzeylerini Yükseltebilir mi?

Metin sürümü

Klinisyenler olarak yapabileceğimiz en kritik hatalardan biri, lityum düzeylerini yeterince izlememektir. Bu durum, lityumun görece dar terapötik indeksinden kaynaklanmaktadır. Klinik açıdan etkin serum düzeyi olan 0,6–1,2 aralığı, toksisite eşiği olan 1,5’in yalnızca biraz altındadır.

Stabil bir doza ulaşıldıktan sonra bile her 6–12 ayda bir yapılan rutin kontroller; lityum düzeylerini etkileyebilecek böbrek fonksiyonu, tuz veya su dengesindeki değişiklikleri gözden kaçırabilir. Bu değişiklikler çoğunlukla diüretikler, NSAİİ’ler ve ACE inhibitörleri dahil pek çok ilacın eklenmesi ya da kesilmesiyle tetiklenmektedir.

Klinik pratiğe yeni giren ilaçlar beklenmedik etkileşimlere yol açabilir. Journal of Clinical Psychopharmacology’de yayımlanan yeni bir makale, semaglutid eklenmesinin ardından lityum düzeylerinin yükseldiği üç vakayı raporlamakta olup bunların ikisinde lityum toksisitesine ait bulgular saptanmıştır.

DIPS: İlaç Etkileşimi Olasılığının Değerlendirilmesi

Her vakanın ayrıntılı olarak aktarılması bu Quick Take’in kapsamını aşacağından, içeriği İlaç Etkileşimi Olasılık Ölçeği (DIPS) [1] aracılığıyla özetlemek en uygun yaklaşım olacaktır. DIPS, çeşitli faktörlere dayalı olarak ilaç-ilaç etkileşimi olasılığını değerlendiren 10 maddelik bir kontrol listesidir.

Bu faktörler şunlardır:

• Daha önce güvenilir raporların varlığı
• Zaman profili
• De-challenge ve rechallenge sırasında bulgularının devam edip etmediği
• Alternatif nedenler
• Diğer nesnel kanıtlar
• Doz-yanıt değişiklikleri

Ölçek; 2’nin altındaki skorlar için “şüpheli”den, 8’in üzerindeki skorlar için “yüksek olasılıklı”ya uzanan bir aralıkta değerlendirme yapmaktadır.

Vaka 1: Azalmış Oral Alıma Bağlı Dehidrasyon?

Birinci vakadaki en dikkat çekici unsur, 62 yaşındaki erkek bipolar bozukluk hastasının dört dekad boyunca lityumla psikiyatrik açıdan stabil seyreden bir tabloya sahip olmasıdır. Bu sürecin son altı yılında gece 600 mg ER sabit dozu uygulanmış ve bazal lityum düzeyi 1,0 olarak seyretmiştir. Bazal kreatinin değeri 1,41 olarak belirlenmiştir.

Semaglutid başlandıktan sonra hasta daha az yemeye ve sıvı alımını yarı yarıya azaltmaya başlamıştır. İki hafta sonra bulanık düşünce, odaklanma güçlüğü, denge bozukluğu, tremorda kötüleşme ve uyku hali gibi belirtiler ortaya çıkmıştır.

Hastanın hastaneye başvurusunda serum lityum düzeyi 1,8 olarak ölçülmüş; kreatinin ise 1,29’a hafifçe düşmüştür. İlgili komorbid faktörler arasında stabil evre 3a kronik böbrek hastalığı ve tip 2 diabetes mellitus yer almakta olup diğer ilaçlarda yakın zamanda herhangi bir değişiklik yapılmamıştır. Semaglutid kesilmiş ve taburculuğun ardından lityum yeniden başlanmıştır.

Birinci vaka, semaglutid ile lityum arasındaki etkileşimin olası olduğunu gösteren 4 DIPS skoru almıştır.

Vaka 2: Rechallenge’da Tekrarlayan Yükselme

İkinci vaka, bipolar bozukluk tanılı 22 yaşında bir kadını kapsamaktadır. Hasta, 9 yaşından bu yana uzun süredir görece sabit 900 mg ER dozuyla lityum kullanmaktadır. Daha önce herhangi bir toksisite atağı yaşamamıştır.

Hasta, iki yıl boyunca aralıklı olarak semaglutid kullanmış ve semaglutid kullandığı dönemlerde iki kez yükselmiş lityum düzeyi saptanmıştır. İlk yükselme, başvurudan bir ay önce gerçekleşmiş ve toksisite bulgusu gözlenmemiştir. Hasta semagutidie ara vermiş; ancak başvurudan sekiz gün önce daha yüksek bir dozda yeniden başlamıştır.

Başvurudan beş gün önce baş dönmesi, karın ağrısı, tremor, görsel bozukluklar, bulantı, kusma ve iştah azalması ortaya çıkmıştır. Hastane başvurusunda lityum düzeyi 2,1, kreatinin ise bazal değeri olan 1,0’ın hafif üzerinde 1,1 olarak ölçülmüştür.

Komorbid faktörler arasında 62 VKİ ve hipotiroidi yer almakta olup diğer ilaçlarda yine yakın zamanda herhangi bir değişiklik yapılmamıştır. Semaglutid kesilmiş ve taburculuğun ardından lityum yeniden başlanmıştır.

Bu vakanın DIPS skoru, olası bir etkileşime işaret eden 3 olarak belirlenmiştir.

Vaka 3: Belirgin Toksisite Olmaksızın Yükselmiş Düzeyler

Üçüncü ve son vaka, muhtemel bir etkileşime işaret eden en yüksek DIPS skoru olan 5’i almıştır. Bu vaka, tanımlanmamış bipolar bozukluk tanılı 22 yaşında bir erkek hastayı kapsamaktadır.

Semaglutid dozu başlanıp titre edilirken lityum dozu, düzeyi 1,1 olan 2100 mg ER/gün’den düzeyi 0,8 olan 1200 mg/gün’e kademeli olarak azaltılmıştır. Yazarlar, orantılı olarak daha büyük bir doz azalmasının ardından serum lityum düzeyinin daha düşük olması gerektiğini, bunun da semaglutid ile bir etkileşime işaret ettiğini savunmaktadır.

Diğer vakalardan farklı olarak bu hastada bulantı, kusma veya ishal gibi toksisite bulguları gözlenmemiştir. Kreatinin değeri 1,1’den önemli ölçüde sapmamıştır. İki ay içinde hasta 133 kg’dan 122 kg’a gerilemiştir. Dikkat çeken bir diğer husus ise hastanın, yakın zamanda herhangi bir değişiklik yapılmamış diğer ilaçlarının yanı sıra olanzapin de kullanıyor olmasıdır.

Olası Etkileşim Mekanizmaları

DIPS değerlendirmesinde her vaka için, etkileşimin semaglutid veya lityumun bilinen özellikleriyle tutarsız olması nedeniyle 2 puan düşülmüştür. Yazarlar, bu etkileşimin öngörülüp öngörülemeyeceğini belirlemek amacıyla semaglutid’in farmakolojik özelliklerini incelemiştir.

• Mantıksal bir mekanizma böbrek fonksiyonundaki değişikliği kapsayabilirdi; ancak GLP-1 reseptör agonistlerinin böbrek fonksiyonu üzerinde yararlı etkileri bulunmakta ve natriürezi artırarak lityum düzeylerini düşürmektedir.
• Ayrıca semaglutid’in mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; ancak lityum ince bağırsaktan emildiğinden herhangi bir bağlantı kurmak güçtür.
• Son olarak, semaglutid’in yol açtığı iştah baskılanması ve azalmış oral alım; kilo kaybı ve dehidrasyona, dolayısıyla lityum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Yazarlar aynı zamanda semaglutid kullanan hastaların %20’sinde bulantı, %6’sında ise kusma bildirildiğini vurgulamaktadır; her ikisi de dehidrasyon ve lityum düzeylerinin yükselmesinin birer nedenidir. Bu etki semaglutid’e özgü olmayıp bulantıya yol açan herhangi bir ilaçla da tetiklenebilir.

Klinik Çıkarımlar ve İzleme

Sonuç olarak yazarlar, semaglutid ile lityum arasında olası ile muhtemel arasında farmakokinetik bir etkileşime işaret eden üç vakayı sunmaktadır. GLP-1 reseptör agonistlerinin metabolik profil üzerindeki olumlu etkileri göz önüne alındığında, daha fazla hastamızın bu ilaçlara erişim sağlaması hem beklenen hem de umut edilen bir gelişmedir.

Benim temel çıkarımım şudur: GLP-1 reseptör agonistlerini lityum düzeylerini potansiyel olarak yükseltebilecek bir ilaç sınıfı olarak değerlendireceğim; ancak yazarların önerdiği şekilde lityum dozunu önceden azaltmadan önce daha fazla kanıt beklemeyi tercih edeceğim. Bununla birlikte, hastalarım semaglutid başladığında lityum toksisitesinin belirtilerini onlarla birlikte gözden geçireceğim ve ardından lityum düzeylerini daha sık izleyeceğim.

Ek Referans

1. Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review

Al-Soleiti, Majd MD; Leung, Jonathan G. PharmD, RPh, BCPP; Mubaydeen, Teeba MD; Markota, Matej MD; Abulseoud, Osama MD; Singh, Balwinder MD, MS; Sola, Christopher L. DO

Background

Lithium is a mainstay treatment for bipolar disorder, but its narrow therapeutic index and susceptibility to pharmacokinetic interactions make appropriate monitoring crucial. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), such as semaglutide, are increasingly prescribed for type 2 diabetes and weight management. Scarce evidence exists on the potential interaction between semaglutide and lithium.

Methods

We present 3 cases involving patients on stable lithium regimens who were initiated on semaglutide, reviewing potential mechanisms underlying the interaction between them.

Findings

In 2 cases, lithium levels increased significantly, leading to toxicity despite stable renal function and no changes in concurrent medications. In the third case, preemptive reductions in lithium dosage mitigated toxicity, although lithium levels remained higher than anticipated. Mechanistic hypotheses that might contribute to semaglutide-associated elevated lithium levels include altered kidney function, dehydration from reduced oral intake, vomiting, or diarrhea, and delayed gastric emptying.

Conclusions

To our knowledge, this is one of the first documented case series describing a potential interaction between semaglutide and lithium in the medical literature. These cases underscore the importance of vigilant monitoring when combining lithium with semaglutide, and potentially other GLP-1 RAs. Baseline renal function, hydration status, and lithium levels should be assessed before initiating semaglutide, and lithium levels should be monitored more frequently during therapy. Clinicians prescribing semaglutide to patients on lithium should exercise caution, monitor for signs of toxicity, and provide appropriate patient education. Further research is needed to elucidate the mechanisms of this potential interaction and its clinical significance.

Kaynak

Al-Soleiti, M.; Leung, J.; Mubaydeen, T.; Markota, M.; Abulseoud, O.; Singh, B. et al. (2025). Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(6):613-618.