Venlafaksin Rehberi: Farmakoloji, Endikasyonlar, Dozlama Kılavuzları ve Advers Etkiler

Özet

• Doza bağımlı etkiler:
  • Venlafaksin’in etkinliği yüksek dozlarla artmakla birlikte, bu durum kabul edilebilirlik ve tolerabilitenin azalması pahasına gelir¹.
  • Yüksek dozlar, yüksek kan basıncı ile ilişkilidir.
• Anhedoni ve yorgunluk üzerindeki etkinlik:
  • Venlafaksin, muhtemelen norepinefrin ve dopamin yolakları üzerindeki etkileri nedeniyle anhedoni ve yorgunluk yaşayan hastalara yardımcı olabilir².
• Yüksek kesilme sendromu riski:
  • Venlafaksin, diğer antidepresanlara kıyasla daha yüksek kesilme sendromu riskine sahiptir³.

Farmakodinamik ve etki mekanizması

• Venlafaksin’in etki mekanizması doza bağımlı görünmektedir:
  • Düşük dozlarda (37,5-75 mg/gün): serotonin geri alım inhibisyonu.
  • Orta dozlarda (150−225 mg/gün): serotonin ve norepinefrini etkileyen çift mekanizmalı ajan^4,5.

Farmakokinetik

Metabolizma

Venlafaksin, O-desmetilvenlafaksin’e (ODV) metabolize edilir

• Venlafaksin, başlıca CYP2D6 aracılığıyla aktif metaboliti O-desmetilvenlafaksin’e (ODV) metabolize edilir.
• CYP3A4, venlafaksin metabolizmasına katılmakla birlikte CYP2D6’ya kıyasla daha az ölçüde rol oynamaktadır.⁶

Venlafaksin, CYP2D6’nın zayıf bir inhibitörüdür

• Venlafaksin, CYP2D6’nın zayıf bir inhibitörüdür
  • CYP2D6 substratlarının konsantrasyonlarını artırabilir
  • CYP2D6 tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarla birlikte kullanımında dikkat edilmelidir
• İlaç etkileşimleri:
  • MAOI’lerle birlikte kullanımı kontrendikedir
  • CYP3A4 inhibitörleri, venlafaksin ve ODV düzeylerini artırabilir

Yarı ömür

• Venlafaksin ve aktif metaboliti O-desmetilvenlafaksin’in (ODV) yarı ömürleri birbirinden farklıdır.
  • Venlafaksin: 5 saat
  • O-desmetilvenlafaksin (ODV): 11 saat

Farmasötik formlar

• Hemen salıveren:
  • Tabletler:
    • 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg
    • Jenerik
• Uzun salıveren:
  • Kapsüller:
    • 37,5 mg, 75 mg, 150 mg
    • Jenerik, Effexor XR
  • Tabletler:
    • 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg
    • Jenerik
  • Tabletler (besilat tuzu):
    • 112,5 mg
    • Jenerik

Endikasyonlar

FDA Onaylı Endikasyonlar

Majör Depresif Bozukluk

• Kılavuzlar, majör depresyon için birinci basamak farmakoterapi olarak venlafaksin-XR’ı önermektedir⁷.
• Doza bağımlı etki:
  • Düşük dozlarda (37,5–75 mg/gün), venlafaksin ağırlıklı olarak bir SSRI gibi etki ettiği kabul edilebilir.
  • Yüksek dozlarda (150-225 mg/gün), noradrenerjik etkileri anhedoni/yorgunluk semptom kümesinin tedavisine katkı sağlayabilir.
• Başlangıçta reçete edilen antidepresana yeterli yanıt alınamayan hastalarda venlafaksin bir geçiş seçeneği olarak değerlendirilebilir⁸.
• Dozlama
  • Başlangıç dozu: 37,5–75 mg/gün.
  • Çoğu hasta için 75 mg/gün.
  • Hedef doz: 75 mg/gün
  • Artış hızı: her 4 günde 75 mg’dan daha hızlı artırılmamalıdır.
  • Önerilen maksimum doz: 225 mg/gün
• Formülasyon değerlendirmeleri:
  • XR kapsül ve tabletler: yemekle birlikte, günde bir kez alınır.
  • IR tabletler günde 2-3 doza bölünebilir.
  • XR formülasyonlar kırılırsa uzun salıverme özellikleri bozulur.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

• SSRI’lar ve SNRI’lar, yaygın anksiyete bozukluğu için birinci basamak farmakoterapi seçenekleridir⁹.
• Dozlama:
  • Başlangıç dozu:
    • Çoğu hasta için 75 mg/gün
    • Bazı hastalar için 37,5 mg/gün
  • Hedef doz: 75 mg/gün
  • Artış hızı: her 4 günde 75 mg’dan daha hızlı artırılmamalıdır.
  • Önerilen maksimum doz: 225 mg/gün

Sosyal Anksiyete Bozukluğu

• Venlafaksin, sosyal anksiyete bozukluğunun tedavisinde birinci basamak ilaçtır.
• Bir karşılaştırmalı çalışmaya göre venlafaksin ve paroksetin benzer etkinlik göstermektedir¹⁰.
  • İlacı bırakma oranları benzerdir; ancak paroksetin, doz ayarlaması gerektiren advers olaylar bakımından daha iyi tolere edilmiştir.
• Dozlama:
  • Başlangıç dozu: 75 mg/gün
  • Hedef doz: 75 mg/gün
  • Maksimum doz: 75 mg/gün (daha yüksek dozlarda ek yarar sağlanmamaktadır)

Panik Bozukluğu

• Venlafaksin ve SSRI’lar, panik bozukluğu için birinci basamak farmakoterapi seçenekleridir.
• Dozlama
  • Başlangıç dozu: 7 gün boyunca 37,5 mg/gün
  • Hedef doz: 75 mg/gün
  • Maksimum doz: 225 mg/gün

Endikasyon dışı kullanımlar

PTSD

• Farmakoterapi gerektiğinde, kılavuzlar sertralin veya sitalopram gibi SSRI’larla başlanmasını önermektedir¹¹.
• Venlafaksin gibi SNRI’lar makul bir birinci basamak seçenek olarak değerlendirilmektedir¹².

PMDD

• Venlafaksin, PMDD tedavisinde etkinlik göstermiştir:
  • sürekli dozlama stratejisi olarak (açık etiketli çalışma)¹³
  • luteal faz dozlama stratejisi olarak¹⁴

Yan etkiler

En sık görülen yan etkiler

Gastrointestinal

Gastrointestinal yan etkiler

• Anoreksiya
• Ağız kuruluğu
• Bulantı
  • Hastanızı bunun tehlikeli olmadığı ve zamanla genellikle geçtiği konusunda bilgilendirin.
  • Bulantıyı hafifletmek için herhangi bir formda zencefil kökü önerin^15.
  • Düşük dozla, hedef dozun yarısıyla başlayın
• Konstipasyon

Diğer yan etkiler

• Kesilme sendromu
  • Daha yüksek dozlarda insidans artmakta olup bu durum muhtemelen noradrenerjik etkilerle ilişkilidir.
  • SNRI’lar, paroksetin ve mirtazapin, antidepresanlar arasında en yüksek riske sahiptir.
• Antidepresan kaynaklı cinsel işlev bozukluğu
  • Risk sıralaması: SSRI’lar ve venlafaksin > trisiklikler > diğer SNRI’lar¹⁶.
• Baş ağrısı
• Baş dönmesi
• Sinirlilik
• Uyku bozuklukları
  • REM uykusunda azalma¹⁷.
  • Somnolans
  • Uykusuzluk
• Terleme
  • Doza bağlı yan etki
  • Klinik açıdan uygulanabilir durumlarda antidepresan doz azaltımı denenmelidir¹⁸.

Ciddi yan etkiler

• Doza bağlı hipertansiyon
  • Uzun salımlı formülasyon, diyastolik hipertansiyon açısından daha düşük risk taşımaktadır¹⁹.
    • Hızlı salımlı: Hastaların %10-15’i.
    • Uzun salımlı: Hastaların yaklaşık %6’sı.
  • Kronik venlafaksin tedavisi, normotansif hastalarda hipertansif kriz gelişimini kolaylaştırabilir.
• Hiponatremi
  • Risk sıralaması:
    • MAOI > SNRI > SSRI > TCA > Mirtazapin²⁰
  • Hiponatremi riski taşıyan hastalar için:
    • Mirtazapin, tercih edilmesi gereken antidepresan olarak değerlendirilmelidir.
    • SNRI’lar, SSRI’lara kıyasla daha dikkatli biçimde reçete edilmelidir.

Özel popülasyonlarda kullanım

Emzirme

• Anne sütü yoluyla infant maruziyeti²¹
  • İnfantlar venlafaksine maruz kalmaktadır.
  • Emzirilen infantlarda yan etkiler nadiren bildirilmiştir.
• Emzirilen infantlar aşağıdakiler açısından izlenmelidir:
  • Aşırı sedasyon
  • Yeterli kilo alımı
• Bir güvenlilik puanlama sistemi, emzirme döneminde venlafaksin kullanımının mümkün olduğunu göstermektedir²².
  • Bununla birlikte, bazı uzmanlar emzirme sürecinde venlafaksin kullanımını önermemektedir²³.

Hepatik yetmezlik

• Hafif (Child-Pugh Sınıf A, skor 5-6)
  • Toplam günlük dozu %50 azaltın
• Orta (Child-Pugh Sınıf B, skor 7-8)
  • Toplam günlük dozu %50 azaltın
• Ağır (Child-Pugh Sınıf C, skor 10-15) veya siroz
  • Toplam günlük dozu %50 veya daha fazla azaltın

Renal yetmezlik

• Hafif (CLcr 60–89 mL/dak)
  • Toplam günlük dozu %25-50 azaltın
• Orta (CLcr 30–59 mL/dak)
  • Toplam günlük dozu %25-50 azaltın
• Ağır (CLcr <30 mL/dak) veya hemodiyaliz uygulanan hastalar
  • Toplam günlük dozu %50 veya daha fazla azaltın

Yaşlılar

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Ticari adlar

• ABD: Effexor XR
• Kanada: Effexor XR
• Diğer ülkeler/bölgeler: Alventa, Arafaxina, Argofan, Conervin, Deprevix, Dislaven, Dobupal, Duofaxin, Eduxon, Efectin, Efexor, Efevel, Elafax, Elify, Faxine, Faxipaw, Faxiprol, Flavix, Ganavax, Idixor, Jarvis, Lafaxin, Lanvexin, Laroxin, Maxibral, Melocin, Niztec, Norafexine, Norezor, Norpilen, Politid, Pracet, Pramina, Psiseven, Quilarex, Senexon, Serosmine, Sesaren, Sunvex, Tifaxin, Trevilor, Vandral, Vaxor, Velafax, Velaxin, Velostad, Velpine, Vendep, Venexor, Veniba, Veniz, Venlalic, Venxin, Venxor, Viepax, Vilfax, Voxafen, Voxatin, Zacalen, Zarelis, Zaxine

Kaynaklar

1. Rush, A., Trivedi, M., Wisniewski, S., Nierenberg, A., Stewart, J., Warden, D., Niederehe, G., Thase, M., Lavori, P., Lebowitz, B., McGrath, P., Rosenbaum, J., Sackeim, H., Kupfer, D., Luther, J., & Fava, M. (2006). Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. New England Journal of Medicine, 354, 1231–1242
2. Murawiec, S., & Krzystanek, M. (2021). Symptom Cluster-Matching Antidepressant Treatment: A Case Series Pilot Study. Pharmaceuticals, 14(6), 526.
3. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.
4. Harvey, A. T., Rudolph, R. L., & Preskorn, S. H. (2000). Evidence of the Dual Mechanisms of Action of Venlafaxine. Archives of General Psychiatry, 57(5), 503.
5. Fagiolini, A., Cardoner, N., Pirildar, S., Ittsakul, P., Ng, B., Duailibi, K., & El Hindy, N. (2023). Moving from serotonin to serotonin-norepinephrine enhancement with increasing venlafaxine dose: Clinical implications and strategies for a successful outcome in major depressive disorder. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 24(15), 1715–1723.
6. Wyeth Pharmaceuticals LLC, a subsidiary of Pfizer Inc. (2022). EFFEXOR XR- venlafaxine hydrochloride capsule, extended release: Prescribing information.
7. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., et al. (2024). Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.
8. The Management of Major Depressive Disorder Work Group. (2022). Management of Major Depressive Disorder (MDD) (2022). Department of Veterans Affairs and Department of Defense.
9. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. D. C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 24(2), 79–117.
10. Liebowitz, M. R., Gelenberg, A. J., & Munjack, D. (2005). Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder. Archives of General Psychiatry, 62(2), 190–198.
11. Stein, M. B. (2024). Posttraumatic stress disorder in adults: Treatment overview. UpToDate.
12. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., & Zohar, J. (2022). World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – version 3. Part II: OCD and PTSD. The World Journal of Biological Psychiatry, 24(2), 118–134.
13. Hsiao, M.-C., & Liu, C.-Y. (2003). Effective open-label treatment of premenstrual dysphoric disorder with venlafaxine. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 57(3), 317–321.
14. Cohen, L. S., Soares, C. N., Lyster, A., Cassano, P., Brandes, M., & Leblanc, G. A. (2004). Efficacy and Tolerability of Premenstrual Use of Venlafaxine (Flexible Dose) in the Treatment of Premenstrual Dysphoric Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 24(5), 540–543.
15. Kelly, K., Posternak, M., & Jonathan, E. A. (2008). Toward achieving optimal response: Understanding and managing antidepressant side effects. Dialogues in Clinical Neuroscience, 10(4), 409–418.
16. Winter, J., Curtis, K., Hu, B., & Clayton, A. H. (2022). Sexual dysfunction with major depressive disorder and antidepressant treatments: Impact, assessment, and management. Expert Opinion on Drug Safety, 21(7), 913–930.
17. Goldberg, J. F., & Ernst, C. L. (2022). Managing the side effects of psychotropic medications (2nd ed.). American Psychiatric Association Publishing
18. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic treatment of antidepressant-induced excessive sweating: A systematic review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57–65.
19. Calvi, A., Fischetti, I., Verzicco, I., Belvederi Murri, M., Zanetidou, S., Volpi, R., Coghi, P., Tedeschi, S., Amore, M., & Cabassi, A. (2021). Antidepressant Drugs Effects on Blood Pressure. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 8, 704281.
20. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.
21. Drugs and Lactation Database (LactMed). (2006). Venlafaxine. In. Drugs and Lactation Database (LactMed). National Institute of Child Health and Human Development.
22. Uguz, F. (2021). A New Safety Scoring System for the Use of Psychotropic Drugs During Lactation. American Journal of Therapeutics, 28(1), e118–e126.
23. Larsen, E. R., Damkier, P., Pedersen, L. H., Fenger-Gron, J., Mikkelsen, R. L., Nielsen, R. E., Linde, V. J., Knudsen, H. E. D., Skaarup, L., & Videbech, P. (2015). Use of psychotropic drugs during pregnancy and breast-feeding. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(S445), 1–28.