Fluoksetin Pratik Rehberi: Farmakoloji, Endikasyonlar, Dozlama Kılavuzları ve Advers Etkiler

Özet

• Farmakodinamik:
  • Fluoksetin, serotonin taşıyıcısını (SERT) güçlü biçimde inhibe eder.
  • Yüksek dozlarda 5HT2C reseptörlerinde antagonist olarak da etki gösterir; bu durum ilacın aktive edici özelliklerine katkıda bulunabilir.
• Klinik kullanım alanları:
  • Fluoksetin; majör depresif bozukluk, obsesif-kompulsif bozukluk, panik bozukluk ve bulimia nervoza tedavisinde FDA onaylıdır.
  • Ayrıca otizm spektrum bozukluğundaki tekrarlayıcı davranışların tedavisinde endikasyon dışı (off-label) olarak kullanılmaktadır.
• Özgün özellikler:
  • Fluoksetinin yarı ömrü 2-4 gün gibi uzun bir süreye sahiptir (aktif metabolit norfluoksetinin yarı ömrü ise 7-14 gündür).

Farmakodinamik

• Hayvan çalışmaları şunları ortaya koymaktadır:
  • Fluoksetin, serotonin taşıyıcı proteinini (SERT) inhibe eder.
    • Fluoksetin, güçlü bir serotonin geri alım inhibitörüdür.
  • Yüksek konsantrasyonlarda fluoksetin, 5HT2C reseptörlerini inhibe eder. ¹
    • Bu etki, prefrontal kortekste sinaptik norepinefrin ve dopamin düzeylerinin artmasına aracılık edebilir. ²
• Olası klinik çıkarımlar:
  • 5HT2C antagonizmasının, fluoksetinin aktive edici özelliklerine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Farmakokinetik

Yarı ömür

• Fluoksetin yarı ömrü: 2-4 gün
  • Norfluoksetin (aktif metabolit) yarı ömrü: 7-14 gün
• Uzun yarı ömrün avantajları:
  • Hastalar, atlanan bir doz veya tedavinin kesilmesi durumunda serotonin kesme belirtileri yaşama açısından daha az risk taşır. ³
• Uzun yarı ömre bağlı reçeteleme değerlendirmeleri:
  • Doz değişikliklerinin etkileri birkaç hafta içinde tam olarak yansımayacaktır.
  • Hastayı fluoksetinden bir MAOI’ye geçirmeniz gerekiyorsa, MAOI’yi başlatmadan önce daha uzun bir yıkama (washout) süresini beklemeniz zorunludur. Genellikle 5 hafta beklenmesi önerilmektedir.⁴
  • Haftada bir uygulanan yavaş salınımlı fluoksetin 90 mg, günlük 10-20 mg ile benzer plazma düzeyleri sağlamaktadır. ⁵

CYP2D6 Üzerindeki Etkiler

• Fluoksetin, CYP2D6 aktivitesini inhibe eder.
  • Bu durum, normal CYP2D6 metabolik aktivitesine sahip bireylerin zayıf metabolizörler gibi davranmasına yol açabilir.
  • Fluoksetin, pimozid ve tioridazin düzeylerini artırabilir.

Farmasötik Formlar ve Mevcut Güçler

• Prozac ve jenerik fluoksetin ⁶
  • Pulvules (Lilly’nin jelatin kapsül markası):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Kapsüller (jenerik):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Tabletler (jenerik):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 60 mg.
  • Yavaş salınımlı kapsüller (jenerik):
    • 90 mg
  • Oral solüsyon (jenerik):
    • 20 mg/5 mL
• Symbyax [^Symbyax]
  • Kapsüller:
    • 25 mg/3 mg (fluoksetin/olanzapin)
    • 25 mg/6 mg (fluoksetin/olanzapin)

Endikasyonlar

FDA onaylı endikasyonlar ve dozlama

Genel Bakış

• Duygudurum bozuklukları:
  • Majör depresif bozukluk
  • Bipolar depresyon (olanzapin/fluoksetin kombinasyonu olarak, Symbyax)
  • Tedaviye dirençli depresyon (olanzapin/fluoksetin kombinasyonu olarak, Symbyax)
• Anksiyete bozuklukları:
  • Panik bozukluğu
  • OKB
• Fluoksetin, bulimia tedavisi için onaylanan tek antidepresandır.

Majör Depresif Bozukluk

• Yetişkinler
  • Başlangıç dozu:
    • Sabahları oral olarak 20 mg/gün ile başlayınız.
  • Doz artışları:
    • Yetersiz klinik iyileşme gözlemlenirse birkaç hafta sonra doz artışı değerlendirilmelidir.
      • 20 mg/günün üzerindeki dozlar sabahları tek doz olarak veya günde iki kez (sabah ve öğle) uygulanmalıdır.
    • Maksimum doz: 80 mg/gün.
• Pediatrik (çocuklar ve adölesanlar):
  • Fluoksetin, çocuklar ve adölesanlarda depresyon için önerilen birinci basamak ilaçtır. ⁷
  • 10 veya 20 mg/gün ile başlayınız.
  • 10 mg/günde 1 haftanın ardından dozu 20 mg/güne çıkarınız.
    • Ancak düşük kilolu çocuklarda plazma düzeylerinin daha yüksek olması nedeniyle bu grupta başlangıç ve hedef doz 10 mg/gün olabilir.
    • Yetersiz klinik iyileşme gözlemlenirse birkaç hafta sonra 20 mg/güne doz artışı değerlendirilmelidir.

Obsesif Kompulsif Bozukluk

• Yetişkinler
  • Başlangıç dozu:
    • Sabahları oral olarak 20 mg/gün ile başlayınız.
  • Doz artışları:
    • Tam terapötik etkinin elde edilmesi en az 5 haftalık tedavi gerektirebilir.
    • Birkaç hafta sonra yeterli klinik iyileşme sağlanamıyorsa doz artışı değerlendirilmelidir.
    • 20 mg/günün üzerindeki dozlar sabahları tek doz olarak veya günde iki kez (sabah ve öğle) uygulanmalıdır.
  • Doz aralığı:
    • 20 ila 60 mg/gün doz aralığı önerilmektedir.
    • Maksimum doz:
      • Maksimum doz 80 mg/günü geçmemelidir.
  • Pediatrik (çocuklar ve adölesanlar)
    • Adölesanlar ve yüksek kilolu çocuklarda:
      • Tedaviye 10 mg/gün dozu ile başlayınız.
      • 2 hafta sonra dozu 20 mg/güne çıkarınız.
      • Doz aralığı: 20 ila 60 mg/gün.
    • Düşük kilolu çocuklarda:
      • Tedaviye 10 mg/gün dozu ile başlayınız.
      • Doz aralığı: 20 ila 30 mg/gün.

Panik Bozukluğu

• Başlangıç dozu:
  • 10 mg/gün ile başlayınız.
• Doz artışları:
  • Bir hafta sonra dozu 20 mg/güne çıkarınız.
• Doz aralığı: 10 ila 60 mg/gün.
• Maksimum doz: 60 mg/gün
  • 2 esnek dozlu klinik çalışmada en sık uygulanan doz 20 mg/gün olmuştur.

Bulimia Nervoza

• Erken yanıt (3. haftada), genel yanıtın güçlü bir öngördürücüsüdür.⁸
• Başlangıç dozu:
  • Sabahları 60 mg/gün.
  • Bazı hastalarda bu hedef doza birkaç gün içinde titre ederek ulaşmak uygun olabilir.
• Doz aralığı:
  • 60 mg/gün
• Maksimum doz:
  • Bulimia hastalarında 60 mg/günün üzerindeki fluoksetin dozları sistematik olarak araştırılmamıştır.

Bipolar Depresyon (Symbyax olarak)

• Olanzapin/fluoksetin kombinasyonu, NICE kılavuzları tarafından ketiyapin ile birlikte, yetişkinlerde olduğu gibi gençlerde de bipolar depresyonun birinci basamak tedavisi olarak önerilmektedir. ⁹
  • Olanzapinin iyi bilinen advers etki profili kullanımını kısıtlamaktadır.
• Symbyax’ın mevcut olmadığı pazarlarda, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu (örn. 5/20 mg veya 10/40 mg) aynı etkileri sağlayabilir. ¹⁰
• Yetişkinler
  • Zamanlama: Akşam, günde bir kez.
  • Başlangıç dozu:
    • Olanzapin 6 mg/fluoksetin 25 mg kapsül ile başlayın.
  • Maksimum doz: Günde bir kez olanzapin 12 mg/fluoksetin 50 mg.
• Çocuklar ve ergenler (10-17 yaş)
  • Zamanlama: Akşam, günde bir kez.
  • Başlangıç dozu:
    • Olanzapin 3 mg/fluoksetin 25 mg
  • Maksimum doz:
    • Olanzapin 12 mg/fluoksetin 50 mg

Tedaviye dirençli depresyon (Symbyax olarak)

• Yetişkinler
  • Zamanlama: Akşam, günde bir kez.
  • Başlangıç dozu:
    • Olanzapin 6 mg/fluoksetin 25 mg kapsül ile başlayın.
  • Maksimum doz: Günde bir kez olanzapin 12 mg/fluoksetin 50 mg.

Endikasyon dışı kullanımlar

OKB Spektrum Bozukluğu’nda (ASD) tekrarlayıcı davranışlar

• ASD hastalarında tekrarlayıcı davranışların tedavisinde genellikle depresyon tedavisinde kullanılandan çok daha düşük fluoksetin dozları gerekmektedir. ¹¹
• Sıvı preparat kullanın ve advers etkiler açısından izleyerek mümkün olan en düşük dozdan başlayın.
• Dozlama:
  • 1 hafta boyunca günde 2,5 mg
    • 2,5 mg = 0,625 mL olup bu miktarı doğru ölçmek güçtür.
  • Ardından 0,8 mg/kg/gün esnek titrasyon şeması uygulanır.
    • 2. hafta: 0,3 mg/kg
    • 3. hafta: 0,5 mg/kg/gün
    • Sonrasında: 0,8 mg/kg/gün

PTSD

• Özellikle gaziler söz konusu olduğunda, fluoksetinin PTSD’deki etkinliğine ilişkin genel kanıtlar yetersiz kalmaktadır. Plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları çelişkilidir. ¹²

Sosyal anksiyete bozukluğu

• Tüm SSRI’ların sosyal anksiyete bozukluğunda muhtemelen etkin olduğu düşünülmekle birlikte, bazıları daha güçlü destekleyici kanıtlara sahiptir. ¹³
• Fluoksetinin sosyal anksiyete bozukluğunun (SAD) tedavisinde belirli bir etkinliğe sahip olabileceği görülmektedir; ancak elde edilen sonuçlar diğer SSRI’lara kıyasla daha az güçlü görünmektedir. ¹⁴

Yan etkiler

En sık görülen yan etkiler

• Bulantı, ishal
• Aktivasyon semptomları
  • Sinirlilik
  • Uykusuzluk
• Uyku semptomları:
  • Uykusuzluk
  • Anormal rüyalar
• Anoreksiya
  • Özellikle hasta düşük kilolu ise veya bulimia nervoza tanısı mevcutsa belirgin kilo kaybı açısından izlem yapılmalıdır.
• Antidepresan kaynaklı aşırı terleme (ADIES): ^{15 16}
  • Doza bağlı yan etki
  • Klinik açıdan uygulanabilirse antidepresan doz azaltımı denenmelidir.
  • Başka bir antidepresana geçiş etkili olabilir.
  • Başka bir ilaç eklenmesi (“antidot”):
    • Antidepresan doz azaltımı veya ilaç değişikliği mümkün olmadığında.
    • Orta kalitede kanıtlar, alfa-1 adrenerjik blokör olan terazosin kullanımını desteklemektedir.
• Tremor
• Cinsel işlev bozukluğu: ¹⁷
  • Azalmış libido: %4’e varan insidans
  • İmpotans, erektil disfonksiyon, gecikmiş ejakülasyon veya orgazm bozukluğuna ilişkin spesifik insidans raporları bulunmamaktadır.
  • Fluoksetin için “ilaç tatili” uygulaması etkili değildir. ¹⁸
• Baş ağrısı
• Döküntü

Ciddi ancak nadir yan etkiler

• Hiponatremi, özellikle yaşlı hastalarda.
• Gastrointestinal kanama, özellikle ibuprofen gibi NSAID’lerle birlikte kullanıldığında.

Özel popülasyonlarda kullanım

Emzirme

• Anne sütüne geçen ortalama ilaç miktarı fluoksetin ile diğer SSRI’ların çoğuna kıyasla daha yüksektir.
• Anne sütüne daha az geçen ajanlar, özellikle yenidoğan veya preterm bebek emziriliyorsa daha iyi bir seçenek olabilir. ¹⁹
• Emzirme sonlandırılmalı mı?
  • Fluoksetin annenin klinik gereksinimi açısından zorunluysa bu durum emzirmenin kesilmesi için bir neden teşkil etmez.
• Emzirme döneminde fluoksetine alternatif bir ilaçla geçiş yapılmalı mı?
  • Anne gebelik döneminde fluoksetin kullanmışsa veya diğer antidepresanlar yetersiz kalmışsa uzmanların büyük çoğunluğu emzirme sırasında ilaç değişikliğine gidilmesini önermemektedir.

Hepatik yetmezlik

• Karaciğer yetmezliği, fluoksetin ve norfluoksetinin yarılanma ömürlerini uzatabilir. ²⁰
  • Kararlı durum serum düzeylerine ulaşmak haftalar alabilir.
  • Fluoksetinin bu popülasyonda kullanımı karmaşıktır.
• Karaciğer hastalığı olan hastalara fluoksetin uygulanacaksa: ²¹
  • en az %50 oranında doz azaltımı düşünülmeli veya
  • günaşırı dozlama düşünülmelidir.

Renal yetmezlik

• GFR 20–50 mL/dak: normal renal fonksiyondaki dozlama uygulanır.
• GFR <20 mL/dak:
  • düşük doz kullanılmalı veya
  • günaşırı dozlama uygulanmalı ve yanıta göre doz artırılmalıdır.

Ticari adlar

• Diğer ticari adlar (bazıları kullanımdan kalkmış olabilir): Prozac Weekly (kullanımdan kalktı), Sarafem (kullanımdan kalktı), Rapiflux (kullanımdan kalktı), Selfemra (kullanımdan kalktı), Fluctin, Fluctine, Fluoxétine Lilly, Fluoxétine RPG Prozac, Fontex, Ladose.

Kaynaklar

1. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240. ↩︎.
2. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361. ↩︎.
3. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC.↩︎
4. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
5. Procyshyn,R. M., Bezchlibnyk-Butler, K. Z., & Kim, D. D. (Eds.). (2023). Clinical handbook of psychotropic drugs (25th edition). Hogrefe Publishing.↩︎
6. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
8. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological medicine, 40(6), 999–1005. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
10. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
11. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
12. Bajor, L. A., Balsara, C., & Osser, D. N. (2022). An evidence-based approach to psychopharmacology for posttraumatic stress disorder (PTSD) – 2022 update. Psychiatry Research, 317, 114840. ↩︎.
13. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
14. Blanco, C., Bragdon, L. B., Schneier, F. R., & Liebowitz, M. R. (2013). The evidence-based pharmacotherapy of social anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1), 235-249. ↩︎.
15. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic Treatment of Antidepressant-Induced Excessive Sweating: A Systematic Review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57-65. .↩︎.
16. Mago, Rajnish. (Accesed 2023, September 6). Antidepressant-induced excessive sweating (ADIES) or hyperhidrosis: Management. ↩︎.
17. Joseph F. Goldberg, M.D., M.S., Carrie L. Ernst, M.D.. (2018). Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association Publishing. ↩︎.
18. Rothschild A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. The American journal of psychiatry, 152(10), 1514–1516. ↩︎.
19. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Fluoxetine. [Updated 2023 Aug 15]. Available from: ↩︎.
20. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
21. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎