01. Antipsikotik Kan Düzeyleri, Bölüm 1: Temel Kavramlar, Örnekleme ve Klozapin Algoritması

Metin sürümü

Şizofrenide Dozlama

Flavio Guzman, M.D.: Dr. Kane, şizofrenide yeterli dozlama konusundaki görüşünüz kariyeriniz boyunca nasıl değişti? Sizi bu konuyu yeniden düşündüren bir bulgu oldu mu?

John Kane, M.D.: İlk atak dönemindeki şizofreni hastalarının önemli bir kısmı antipsikotik tedaviye iyi yanıt vermektedir. Her hasta için en uygun dozun belirlenmesinde terapötik ilaç izleminin (TDM) yeri vardır; ancak klozapin dışında bu yöntem yaygın olarak kullanılmamaktadır.

Yıllar içinde bazı hastaların, hem akut tedavide hem de idame tedavisinde başlangıçta öngörülenden daha düşük dozlara yanıt verdiğini öğrendik. Doz titrasyonu hâlâ bireysel bir zorluk olmaya devam etmektedir.

Nörolojik yan etkiler açısından daha iyi tolere edilen ilaçların kullanıma girmesi, bazı birinci kuşak ajanlarla oldukça kısıtlı olan doz ayarlama olanaklarını da genişletmiştir.

En büyük zorluklardan biri, hastanın yeterli görünen bir doza yanıt vermediği durumlarda ne yapılacağını belirlemektir. Bu noktada yanıt aranan temel sorular şunlardır:

• Hasta ilacı gerçekten alıyor mu?
• Hasta ilacı olağandışı bir şekilde emip metabolize ediyor mu?

Terapötik ilaç izlemi tam da bu noktada kritik bir rol üstlenmektedir. Dozun terapötik aralığın dışına çıkarılmasının etkinliği artırdığına dair güçlü bir kanıt bulunmamaktadır; klozapin dışında bir ilaçtan diğerine geçmenin ek yarar sağlayacağını gösteren veriler de yetersizdir.

Klozapin, tedaviye dirençli hastaların yönetiminde önemli bir rol oynamaktadır. Bana göre, hastanın terapötik plazma düzeyine ulaşıp ulaşmadığını belirlemek amacıyla TDM’den çok daha iyi yararlanmamız gerekmektedir; bu bilgi son derece önemli klinik veriler sunmaktadır.

TDM: Rutin Uygulamayı Engelleyen En Büyük Bariyer

Flavio Guzman, M.D.: TDM’nin psikiyatride rutin uygulamaya girmesinin önündeki en büyük engeller nelerdir? Ve bu durumu gerçekten değiştirecek olan ne olurdu?

John Kane, M.D.: Bu, bir tür kısır döngüdür. Bazı ilaçlar için terapötik aralıklara ilişkin yeterli veriye sahip değiliz; bu durum klinisyenleri cesaretsiz kılabilir — ancak klinisyenler uygulamalarına rehberlik edecek daha fazla veri talep etmezse bu veriler oluşturulmayacaktır.

Erişilebilirlik de önemli bir engeldir. Hasta başında kullanılabilen araçlar son derece değerli olurdu. Klinisyenler, kuruma ve laboratuvarın kapasitesine bağlı olarak sonuçların günler, hatta haftalar sürebileceği gerçeğiyle karşı karşıya kalmakta ve bu durum onları cesaretsiz bırakmaktadır.

Katkıda bulunan pek çok etken olmakla birlikte, hepsinin üzerinde durmak gerekirse şunu söylemek gerekir: terapötik ilaç izlemi, rutin klinik uygulamanın bir parçası olarak görülmemektedir.

TDM Örneklemesi: Zamanlama ve Sık Yapılan Hatalar

Flavio Guzman, M.D.: Örneklemeden konuşalım. Bir düzeye ne zaman güvenebilirsiniz ve zamanlama onu yorumlamayı ne zaman güçleştirir? En sık karşılaştığınız hatalar nelerdir?

John Kane, M.D.: Düzeyler genel olarak son dozdan 12 saat sonra ölçülmelidir. Bu pencereden önemli ölçüde sapılması sonucun yorumlanmasını güçleştirir.2

Bir diğer yaygın hata ise tek bir düzeye aşırı ağırlık vermektir. Bir düzey klinik açıdan endişe yaratıyorsa — özellikle önemli bir klinik karar buna bağlıysa — tekrarlanmalıdır.

Plazma düzeyleri normal koşullar altında bile dalgalanabilir. Örneğin klozapinde, bir analizden diğerine %20 ile %30 arasında değişkenlik görülmesi olağandışı değildir.1

Kalitenin titizlikle değerlendirildiği aynı laboratuvarın sürekli olarak kullanılması önem taşımaktadır. Güvenilir örnekleme için dikkate alınması gereken temel noktalar şunlardır:

• Kanın son dozdan 12 saat sonra alınması (oral ilaçlar için göreli çukur nokta)
• Hasta ilacın kararlı durumuna ulaşana kadar beklenmesi — bu genellikle ilacın beş yarı ömrüne karşılık gelir
• Uzun etkili enjektabl ilaçlarda: çukur noktayı değerlendirmek amacıyla düzeyin bir sonraki enjeksiyondan hemen önce ya da 48 ila 72 saat öncesine kadar ölçülmesi

En sık yapılan hatalar; yanlış zamanlama, tekrarlanmamış tek bir düzeye aşırı güvenme ve kararlı duruma ulaşılmadan önce düzey ölçülmesidir.

Tedaviye Dirençli Şizofreni

Flavio Guzman, M.D.: Tedaviye dirençli hastalarla geçirdiğiniz onlarca yıllık deneyime dayanarak, bir hastanın tedaviye dirençli olarak yanlış etiketlenmesinin — sözde yalancı direnç — en yaygın nedeni nedir? Ve bunu nasıl fark ediyorsunuz?

John Kane, M.D.: Hastaların gerçekte tedaviye dirençli olmadıkları hâlde dirençli olarak değerlendirilmesinin en yaygın nedeni, subterapötik ya da saptanamayan plazma düzeyleridir. Bir hastayı tedaviye dirençli olarak nitelendirmeden önce, ilacı reçete edildiği şekilde gerçekten alıp almadığını doğrulamak zorunludur.

Bunu doğrulamak için ya terapötik ilaç izlemi ya da uzun etkili enjektabl antipsikotik denemesi gereklidir. Uzun etkili enjektabl deneme, kararlı duruma ulaşmak ve hastanın yanıt verip vermeyeceğini belirlemek için genellikle yaklaşık dört ay gerektirir.

Terapötik ilaç izlemi, hastanın başarısız olduğu bildirilen her bir ilacın terapötik dozda uygulanıp uygulanmadığını ortaya koymak açısından son derece değerli bir araçtır.1 Asıl sorun tedaviye uyumsuzlukken hastayı tedaviye dirençli olarak yanlış etiketlemek istemeyiz — bu, kritik bir klinik ayrımdır.

Klozapin TDM Algoritması

Flavio Guzman, M.D.: Klozapin, kendi TDM algoritmasına sahip tek antipsikotiktir. Bu algoritmayı sık kullanmayanlar için subterapötikten terapötik aralığa, supraterapeotiğe ve uyarı eşiğine kadar adım adım anlatabilir misiniz?

John Kane, M.D.: Klozapin, özel değerlendirmeler gerektiren bir ilaçtır — tedaviye dirençli şizofreni için endikasyonu olan tek ajan olup FDA’nın intihar davranışı için de onayladığı bir ilaçtır. Bir dizi advers etkisi bulunmakta ve neyse ki terapötik eşiklerin belirlenmesine yardımcı olacak anlamlı bir veri birikimi mevcuttur.

Klozapin yavaş titre edilmelidir. Bu süreç yatarak tedavi gören hastalar için ayaktan tedavi görenlere kıyasla biraz daha hızlı olabilir:

• Yatan hastalar: yaklaşık 16 gün içinde 200 mg’a ulaşılabilir
• Ayaktan hastalar: yaklaşık 24 gün içinde 200 mg’a ulaşılan daha kademeli bir yaklaşım

Hasta 100 mg ya da 200 mg’a ulaştığında, pek çok uzman beş ila yedi gün beklenmesini ve ardından — tercihen son dozdan 12 saat sonra — plazma klozapin düzeyinin ölçülmesini önermektedir. Klozapin genellikle yatmadan önce günde bir kez dozlandığından, dozdan 12 saat sonra yapılan ölçüm uygundur.

Kılavuzlar genel olarak 350 ng/mL’yi terapötik eşik olarak belirlemektedir; ancak bazı hastalar daha düşük düzeylerde yanıt vermektedir.

Yorumlamaya her zaman klinik değerlendirme rehberlik etmelidir:

• Hastanın nasıl yanıt verdiğini gözlemleyiniz
• Beklenen terapötik yararın gerçekleşip gerçekleşmediğini değerlendiriniz
• Advers etkileri değerlendiriniz

Bu klinik gözlemler nihayetinde reçete edilecek dozu belirler; terapötik ilaç izlemi ise önemli yardımcı bilgiler sunar.

Sigara kullanım durumu bilinmesi gereken kritik bir bilgidir. Günde yalnızca 7 ila 12 sigara içmek CYP1A enzimlerini tam olarak indükleyebilir ve klozapin düzeylerini belirgin biçimde düşürür. Bir hasta sigarayı bırakırsa, plazma düzeyleri bırakmanın ardından genellikle yedi ila sekiz gün içinde %50’ye kadar artabilir.4

Enfeksiyon veya inflamasyon da klozapin plazma düzeylerini etkileyebilir.5 Üst endişe eşiği açısından bazı araştırmacılar 1.000 ng/mL’yi potansiyel toksik düzey olarak önermiş olsa da bu düzeyi klinik güçlük yaşamadan tolere eden hastalar mevcuttur.

Daha yüksek plazma düzeylerinde aşağıdaki advers etkiler daha olası olup izlenmelidir:

• Sedasyon
• Ortostatik hipotansiyon
• Taşikardi
• Siyalore

Aktif metabolit olan norklozapin açısından değerlendirildiğinde: mevcut kanıtlar, klinik kararların yalnızca norklozapin düzeyine ya da klozapin/norklozapin oranına dayandırılmasını desteklememektedir. Bu oran CYP1A aktivitesini yansıtabilir — orandaki anlamlı bir değişiklik, CYP1A’nın yeni bir inhibitörünün ya da indükleyicisinin tedaviye eklendiğine işaret edebilir — ancak bunun ötesinde norklozapin ölçümünün klinik rolü sınırlı kalmaktadır.

Klozapin ve Sigarayı Bırakma

Flavio Guzman, M.D.: Klozapin kullanan bir hasta sigarayı bırakıyor. Düzeye ne olur, ne kadar hızlı gerçekleşir ve doğru yanıt nedir?

John Kane, M.D.: Sigara kullanımının klozapin düzeyleri üzerinde klinik açıdan anlamlı ve önemli bir etkisi vardır. Günde yalnızca 7 ila 12 sigara CYP1A enzimini tam olarak indükleyebilir ve klozapin plazma konsantrasyonlarını belirgin biçimde düşürür.

Bir hasta sigarayı bıraktığında plazma düzeyleri %50’ye kadar yükselebilir. Bu artış, enzim başlangıç düzeyine dönerken genellikle yedi ila sekiz gün içinde gerçekleşir.

Hastalar ve aileleri, sigara kullanımının ya da sigarayı bırakmanın klozapin plazma düzeyleri üzerindeki etkisi konusunda uyarılmalıdır. Enfeksiyonun da düzeyleri etkileyebileceğini anlamaları eşit derecede önemlidir — inflamasyon veya enfeksiyöz hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan bir hastada klozapin plazma düzeyi ölçülmelidir.5

Klozapin/Norklozapin Oranı

Flavio Guzman, M.D.: Deneyimlerinize göre klozapin/norklozapin oranı size en çok ne açıdan yarar sağlıyor? Ve bu oran en sık nasıl yanlış yorumlanıyor?

John Kane, M.D.: Bu oran hakkında önemli ölçüde yanlış anlaşılma mevcuttur. En yararlı kullanımı, CYP1A aktivitesinin bir göstergesi olarak değerlendirilmesidir — orandaki anlamlı bir değişiklik, CYP1A’yı inhibe eden ya da indükleyen eş zamanlı bir ilacın eklendiğine veya kaldırıldığına işaret edebilir. Bu sinyalin ötesinde oranın rutin klinik yönetimdeki rolü iyi tanımlanmamıştır.

Kaynaklar

1. Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al. Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19cs13169.
2. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-2):9-62.
3. Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245.
4. Wagner E, McMahon L, Falkai P, et al. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels – a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(6):456-466.
5. Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: A systematic review. Schizophr Res. 2018;192:50-56.