01. Tedavisi Zor Depresyon: Birinci Basamak Antidepresan Seçimi, Değiştirme ve Augmentasyon Stratejileri

Metin sürümü

Tanım ve Kavramsal Çerçeve

Flavio Guzman, M.D.: Tedaviye dirençli depresyon kavramına ilişkin güncel görüşünüz nedir?

Michael Thase, M.D.: Düzenleyici kurum düzeyinde bir uzlaşı mevcuttur: mevcut epizod sırasında standart ve kanıtlanmış en az iki tedaviye yanıt vermeyen depresyon hastaları, tedaviye dirençli depresyonun giriş düzeyi tanısına sahip olarak değerlendirilebilir.

Ne var ki klinisyenler arasında bu tanımın en doğru tanım olduğuna dair genel bir kanı yoktur. Pek çok kişi, mevcut epizotta yalnızca iki etkisiz tedavi şartının eşiği çok düşük tuttuğunu düşünmekte ve daha katı, daha talepkâr tanımların gerekli olduğuna inanmaktadır.

Daha geniş bir perspektiften bakıldığında, bazı hastaların hiçbir zaman tedavi görmemiş olsalar bile depresyonlarından iyileşmeleri olası değildir. Bu hastalar, standart bir antidepresana hiç başarısız olmadan önce, çeşitli nedenlerle tedavisi güç bir depresyona sahip olabilirler.

Örneğin, çocukluk veya erken ergenlik döneminde cinsel istismara uğramış, sonradan madde bağımlılığı geliştirmiş ve eş tanılı bir anksiyete bozukluğu bulunan bir hastayı düşünün. Bu hasta, standart tedaviye yanıtsızlık öyküsü olmaksızın bile tedaviyi güçleştiren pek çok nedene sahiptir.

Tedaviye dirençli depresyon terimi tıbbi mikrobiyolojiden ödünç alınmıştır. Bir bakterinin antibiyotiğe karşı direnç geliştirme süreci, bir insanın depresyon için standart tedaviye yanıt verememesi sürecinden çok daha basittir; bu nedenle terim hem ödünç alınmış hem de tam anlamıyla tatmin edici değildir.

Standart tedavilere yanıt vermeyenler, çeşitli komplikasyonlar ve eş tanılar nedeniyle tedavisi güç depresyona sahip daha büyük bir hasta grubunun alt kümesini oluşturmaktadır.

Tedavisi Zor Depresyon

Flavio Guzman, M.D.: CANMAT ve diğer gruplar, odağı katı tanımların ötesine taşımak amacıyla tedavisi zor depresyon kavramını gündeme getirdi. Bu terminoloji değişikliğini nasıl değerlendiriyorsunuz?

Michael Thase, M.D.: Tedaviye dirençli depresyondan tedavisi zor depresyona geçişi destekliyorum. Bir dizi standart tedaviye yanıtsızlık, bu hastaları tanımlamanın bir yoludur; ancak en işlevsel yol değildir.

Hastanın yaşam öyküsünü, geçmişini, komplikasyonlarını ve tedaviyi güçleştirmiş olabilecek sorunlarını anlamak, klinisyene bütüncül bir tedavi planı kurma ve depresyonun tedavisi güç hale geldiği daha geniş bağlamı ele alma konusunda daha iyi bir fırsat sunar.

Birinci Basamak Tedavi ve İlaç Seçimi

Flavio Guzman, M.D.: İlk SSRI veya SNRI seçiminde günlük pratiğinizde en çok hangi pratik değerlendirmeler belirleyici oluyor: yan etkiler, eş tanılar ve hasta tercihleri?

Michael Thase, M.D.: Sigortanın markalı ilaçlardan önce jenerik ilaçları tercihli olarak karşıladığı ve maliyet farkının önemli olduğu bir çerçeve içinde çalışıyorum.

Bir ya da iki tercih ettiğim SSRI, bir ya da iki tercih ettiğim SNRI, bupropion ve mirtazapin olmak üzere yaklaşık altı birinci basamak seçeneği elimde bulunduruyorum. Hastayı, en çok sorun yaşadığı belirtilere en uygun ilaca yönlendirmeye çalışıyorum.

Örneğin, uyku sorunu olmayan birine sedatif etkili bir ilaç reçete etmem; yemek yemekte zaten zorlanan bir hastaya iştah baskılayan bir ilaç vermem. Pratik soru şudur: Bu hasta essitalopram mı yoksa sertralin mi, venlafaksin mi yoksa duloksetin mi, bupropion mu yoksa mirtazapin mi almalı?

İlk tedavi deneyimi bilgi vericidir. Şunlara bakarım:

• İlaç hastaya uygun değil miydi, belirgin yan etkiler var mıydı?
• Hasta hiçbir yarar elde edemedi mi?
• Tolere edilebilirlik kabul edilebilir düzeydeydi, ancak yarar yetersiz miydi?

İkinci seçime gelindiğinde daha fazla bilgiye sahibimdir. Hastanın yan etki profilini ve ilk ilaçla yaşananları biliyorum; bu bilgi daha hedefli bir seçimi şekillendirir.

Flavio Guzman, M.D.: Bir SSRI veya SNRI yerine birinci basamak seçenek olarak bupropion veya mirtazapin tercih ettiğinizde kullandığınız çerçeve nedir?

Michael Thase, M.D.: Bupropion, antidepresanlar arasında cinsel yan etkilerden kaçınma konusunda en iyi profile sahip olandır. Hasta cinsel yan etkilerden kaçınmak istiyorsa ya da daha önce başka antidepresanlarla bu yan etkileri yaşadıysa ilk tercihim bupropion olur.

Bupropionun aynı zamanda sedatif özelliği yoktur ve diğer antidepresanlara kıyasla enerji ve motivasyonu artırıcı etkiler taşıyabilir. Şu özelliklere sahip hasta için iyi bir seçimdir:

• Belirgin uyku sorunu olmayanlar
• Öne çıkan anksiyete belirtisi bulunmayanlar
• Temel şikâyetleri düşük enerji ve düşük motivasyon olanlar

Mirtazapin bu spektrumun karşı ucunda yer alır. İştahı uyarabilir ve uykuyu destekleyebilir; ancak enerjiyi anında artırmada etkili değildir. Bupropion ise tam tersine bir profil sunar.

Bununla birlikte her iki ilaç da cinsel yan etkiler açısından daha düşük bir risk taşır; bu da onları cinsel işlev bozukluğundan kaçınmak isteyen hastalar için değerli seçenekler haline getirir.

İlaç Değiştirme ve Augmentasyon Kararı

Flavio Guzman, M.D.: Antidepresanı değiştirme yerine augmentasyon zamanının geldiğine nasıl karar veriyorsunuz?

Michael Thase, M.D.: İlk ilaç intolere edilemez yan etkiler oluşturduğunda ya da doz sınırlayan yan etkiler yeterli bir süre için yeterli bir doza ulaşmayı engellediğinde ilaç değiştiririm. İlaç değiştirme, bir ilacın çok az yarar sağladığı ve rahatsız edici yan etkiler oluşturduğu durumlarda tercih edilecek stratejidir.

Augmentasyon ise ilk ilaç bir ölçüde yardımcı olduğunda ve yan etki sorunları bulunmadığında uygundur; bu durumda ilk ilaç, yanıtı iyileştirmek amacıyla ikinci bir ajanın eklendiği platform işlevi görür.

Flavio Guzman, M.D.: Bir hasta başlangıçta aldığı SSRI’ya yanıt vermediğinde, pek çok klinisyen farklı bir mekanizmanın gerektiğini varsayar. Sizin görüşünüz nedir ve bu kanı kanıtlarla destekleniyor mu?

Michael Thase, M.D.: Mekanizma açısından farklı bir antidepresana geçişin, aynı SSRI sınıfı içinde kalmaktan %5 ila %10 daha etkili olduğunu düşündüren mütevazı kanıtlar mevcuttur. Bu, mütevazı bir avantajdır.

Bir hasta için doğru SSRI’yı seçtiğinize inanıyorsanız, aynı sınıf içinde ikinci bir deneme makuldür. Ancak hasta daha iyiye gitmek yerine kötüleştiyse —örneğin uykusuzluğu arttıysa ya da yeni cinsel yan etkiler ortaya çıktıysa— ikinci bir SSRI denemek için gerekçe yoktur. Bu durumda sınıf dışına çıkmak, bupropion veya mirtazapinin daha uygun olabileceği bir alana geçmek daha yerinde bir adımdır.

Flavio Guzman, M.D.: Bir hasta orta dozda SSRI veya SNRI’ya yalnızca kısmi yanıt gösterdiğinde, dozu artırma, ilaç değiştirme ya da augmentasyon arasında nasıl karar veriyorsunuz?

Michael Thase, M.D.: Karar, ne kadar doz artırma payı kaldığına bağlıdır.

• Yan etki yoksa ve artırma payı varsa —örneğin sertralin 100 mg veya paroksetin yalnızca 30 mg düzeyindeyse— en az bir adım daha yükseltme zorunluluğu hissediyorum.
• Hasta zaten maksimum doza yakınsa ve düzelme yoksa, tam terapötik yanıta geçişin en iyi şansını sunabilecek bir adjunktif strateji değerlendiriyorum.
• Alternatif olarak, bireysel uyumu biraz daha iyi olacağını umarak farklı bir SSRI’ya geçebilirim.

Atipik Antipsikotik Augmentasyonu

Flavio Guzman, M.D.: Diyelim ki bir hasta sertraline yalnızca minimal yanıt verdi. Aripiprazol ile augmentasyon yaptık, ancak altı hafta sonra hâlâ düzelme yok. Bu durumda antidepresanı mı, güçlendirici ajanı mı, yoksa her ikisini birden mi değiştirmek daha mantıklı?

Michael Thase, M.D.: Bu senaryoda, iyi tolere edilen ancak etkisiz olan bir birinci antidepresan ardından da başarısız olmuş bir adjunktif strateji söz konusudur. Aripiprazol en az 5 mg’a ulaşıldığı, tolerabilite iyi olduğu, ancak düzelme olmadığı varsayıldığında birkaç seçenek makuldür:

• Her iki ilacı da değiştirip sıfırdan başlamak.
• Aripiprazolü kesip farklı bir etki mekanizmasına sahip yeni kuşak bir antipsikotiğe geçmek.
• Sertralini sürdürüp kombinasyon stratejisi olarak farklı, yeni kuşak bir antidepresan eklemek.

Bu seçim için güçlü kanıtlarımız yoktur. Sertralin iyi tolere edildiğinden, bir seçenek aripiprazole güçlü bir alternatif aramaktır. Diğer seçenek ise bu kombinasyonun işe yaramadığı sonucuna vararak, muhtemelen daha eski kuşak bir antidepresana geçmektir. En iyi karar, kısmen klinik aciliyete ve geçmiş tedavi öyküsüne bağlıdır.

Flavio Guzman, M.D.: Bir antidepresanı augmentasyonk amacıyla kullanıldıklarında ikinci kuşak antipsikotikler arasındaki etkinlik ve tolere edilebilirlik farklarını anlatır mısınız?

Michael Thase, M.D.: Bu ilaç sınıfında tolere edilebilirlik açısından klinik olarak anlamlı büyük farklılıklar vardır; özellikle şu konularda:

• Kilo alımı
• Metabolik işlev bozukluğu
• Uykusuzluk
• Diğer doz sınırlayan yan etkiler

Etkinlik açısından farklılıklar daha mütevazıdır. Lumateperonun en etkili güçlendiriciler arasında olduğunu, ketiyapinin ise görece daha az etkililer arasında yer aldığını söyleyebilirim. Ancak klinik açıdan evrensel etkinlik değil, tolere edilebilirlik alanında daha fazla seçim şansımız olduğunu savunurum: Gerçek farklılaşma, ajanı hastanın bireysel gereksinimlerine ve yan etki duyarlılıklarına göre uyarlamakta yatar.

Flavio Guzman, M.D.: D2 parsiyel agonistleri (aripiprazol, breksipiprazol ve Kariprazin) arasında nasıl bir ayrım yapıyorsunuz ve seçimi yönlendiren hasta özellikleri var mı?

Michael Thase, M.D.: Amerika Birleşik Devletleri’nde aripiprazol jenerik olarak mevcuttur ve dolayısıyla daha ucuzdur; breksipiprazol ve Kariprazin ise hâlâ markalaşmış ilaçlar olarak satılmaktadır.

Breksipiprazol, aripiprazolün bazı eksikliklerini gidermek amacıyla sentezlenmiştir. Benzer bir profile sahip ancak belirli alanlarda avantaj sunan bir ajan istediğimde, hastanın şunlara ihtiyaç duyduğu durumlarda breksipiprazol iyi bir seçimdir:

• Anksiyete üzerinde daha iyi etki
• Daha düşük akatizi riski
• Uyku üzerinde daha iyi etki

Aripiprazol ve breksipiprazol birbirine yakındır; Kariprazin ise etki mekanizmasında örtüşmeler olsa da bu ikiliden farklıdır. Aripiprazol ailesini tamamen terk etmem gerektiğinde —kilo alımı, aşırı sedasyon veya başka bir yan etki nedeniyle— daha farklı bir ajan olan Kariprazine geçmek mantıklı bir yaklaşımdır.

Rezidüel Belirtiler ve Adjunktif Hedefleme

Flavio Guzman, M.D.: Bir hasta bazı alanlarda düzelme gösterse de başka alanlarda rezidüel belirtiler kalıyorsa, augmentasyon seçimlerini kalan belirti kümesini hedefleyecek biçimde mi uyarlıyorsunuz, yoksa öncelikli olarak genel etkinlik kanıtları açısından mı değerlendiriyorsunuz?

Michael Thase, M.D.: Bu, belirtiye yönelik adjunktif tedavi için ideal senaryodur. Antidepresanın değiştirilmesinin hastanın durumunu büyük ölçüde iyileştirme olasılığı, kalanları spesifik olarak ele alan bir ajan eklemenin sağlayacağı yarar olasılığından daha düşüktür.

Bu, kısmi yanıt varlığında ilaç değiştirme yerine adjunktif tedaviyi tercih etmenin klasik gerekçesidir:

• Rezidüel anksiyete için anksiyolitik reçete edebilirim.
• Rezidüel uykusuzluk için sedatif-hipnotik reçete edebilirim.
• Düşük enerji ve düşük motivasyon için o belirli belirtileri hedefleyen bir adjunkt ekleyebilirim.

Buspiron Augmentasyonu

Flavio Guzman, M.D.: Buspironun bugün depresyonda güçlendirici ajan olarak yeri var mı, yoksa daha etkili stratejiler tarafından geride mi bırakıldı?

Michael Thase, M.D.: Yeni kuşak bir antipsikotiğe kıyasla buspiron daha ucuzdur ve bu alanda kanıtlanmış bir birikimi vardır; ancak antidepresan yarar açısından muhtemelen daha az kanıtlanmıştır.

Birincil rezidüel hedef anksiyeteyse, yeni kuşak bir antipsikotik yerine buspiron augmentasyonunu (günde iki kez (BID) 15 mg, günde iki kez (BID) 20 mg veya günde iki kez (BID) 25 mg) tercih edebilirim. Bu büyük ölçüde hastanın öyküsüne ve önceki ilaç yanıtlarına bağlıdır.

Buspiron, şiddetli panik atakları olan hastalar için uygun değildir; bu durumda diğer seçenekler kadar etkili çalışmamaktadır. Klinik gözlemde de belirtildiği gibi buspiron, güvenilir etkinlik dışında bir psikiyatrik ilacın neredeyse tüm arzu edilen özelliklerine sahiptir. Bu augmentasyon bağlamında, yeni kuşak bir antipsikotikten muhtemelen daha az etkilidir; ancak daha iyi tolere edilebilir.

Pramipeksol ve Dopamin Agonistleri

Flavio Guzman, M.D.: Pramipeksol ve diğer dopamin agonistleri, etkinlik ve tolere edilebilirlik açısından antipsikotik augmentasyonuyle nasıl kıyaslanıyor? Anerji olan hastalarda niş bir rol görüyor musunuz?

Michael Thase, M.D.: Birkaç yıl öncesine kadar niş bir rol görmüyordum: mevcut çalışmalar belirsiz sonuçlar veriyordu ve adjunkt olarak yalnızca mütevazı yararlar gösteriyordu.

Ancak son birkaç yılda, pramipeksole ilişkin daha iyi tasarlanmış çalışmalar, daha yüksek (ancak hâlâ tolere edilebilir) dozların anlamlı antidepresan etkiler taşıdığını ortaya koydu. Tedavisi zor depresyon kliniğimdeki kullanımım önemli ölçüde arttı.

Günde iki ila üç kez 0,5 mg başlangıç dozuyla yavaşça titre etmek ve zaman zaman daha yüksek dozlara çıkmak makul bir yaklaşımdır; ne var ki bu endikasyon hâlâ onay dışı (off-label) kullanım kapsamındadır.

Flavio Guzman, M.D.: Değinilmesi gereken bir güvenlik kaygısı var: kumar oynama, hiperseksüalite ve tıkınırcasına yeme gibi kompulsif davranış riski. Depresyon için pramipeksol düşünüldüğünde bu risk ne kadar endişe verici?

Michael Thase, M.D.: Mevcut olgu bildirimlerine dayanıldığında, yeni başlayan kompulsif davranış görülme sıklığı muhtemelen 1.000’de 1 ile 2.000’de 1 arasındadır. Bu ilaçlar, depresif hastalarda ağırlıklı olarak bu yan etkiyi üretmemektedir.

Bununla birlikte depresyonla sık eş görülen komorbiditeler, bazı bireyleri tedaviye bağlı (iyatrojenik) kompulsif davranış artışı açısından daha yüksek riske sokabilir. Bu durum yaşanmaktadır ve bilinçli onam sürecinde açıkça ele alınmasını gerektirmektedir.

Augmentasyon Olarak Psikostimulanlar

Flavio Guzman, M.D.: Hangi senaryolarda, varsa, psikostimulanları augmentasyon amacıyla değerlendiriyorsunuz?

Michael Thase, M.D.: Hastanın eş tanılı ADHD’si olduğunda veya daha önce bir stimulana iyi yanıt verdiğinde psikostimulanları öncelikli olarak değerlendiriyorum.

Hastalar iyi kurulmuş bir önceki ADHD tanısı olmaksızın bile konsantrasyon, odaklanma ve tedaviye uyum konusunda yarar elde ettiğinde, müdahale amacına ulaşmış demektir. Çoğu stimulan jenerik olarak mevcut ve görece ucuz olduğundan, depresyon açısından hastayı daha da dezavantajlı kılmadan işlevsel durumu iyileştirmek için pratik bir fırsat sunarlar.

Kaynaklar

1. Sforzini, L., Worrell, C., Kose, M., Anderson, I. M., Aouizerate, B., Arolt, V., Bauer, M., Baune, B. T., Blier, P., Cleare, A. J., Cowen, P. J., Dinan, T. G., Fagiolini, A., Ferrier, I. N., Hegerl, U., Krystal, A. D., Leboyer, M., McAllister-Williams, R. H., McIntyre, R. S., … Pariante, C. M. (2022). A Delphi-method-based consensus guideline for definition of treatment-resistant depression for clinical trials. Molecular Psychiatry, 27(3), 1286–1299.
2. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Husain, M. I., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.
3. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.
4. Lenze, E. J., Mulsant, B. H., Roose, S. P., Lavretsky, H., Reynolds, C. F., III, Blumberger, D. M., Brown, P. J., Cristancho, P., Flint, A. J., Gebara, M. A., Gettinger, T. R., Lenard, E., Miller, J. P., Nicol, G. E., Oughli, H. A., Pham, V. T., Rollman, B. L., Yang, L., & Karp, J. F. (2023). Antidepressant augmentation versus switch in treatment-resistant geriatric depression. New England Journal of Medicine, 388(12), 1067–1079.
5. Papakostas, G. I., Fava, M., & Thase, M. E. (2008). Treatment of SSRI-resistant depression: A meta-analysis comparing within- versus across-class switches. Biological Psychiatry, 63(7), 699–704.
6. Nuñez, N. A., Joseph, B., Pahwa, M., Kumar, R., Resendez, M. G., Prokop, L. J., Veldic, M., Seshadri, A., Biernacka, J. M., Frye, M. A., Wang, Z., & Singh, B. (2022). Augmentation strategies for treatment resistant major depression: A systematic review and network meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 302, 385–400.
7. Browning, M., Cowen, P. J., Galal, U., Baldwin, A., Cleare, A. J., Evans, J., Huys, Q. J. M., Kessler, D., Kurkar, M., Nixon, N., Rastogi, A., Watson, S., Yu, L.-M., Mort, S., Simon, J., Laszewska, A., Lewis, A. C., Roberts, S. M., Fiske, V., … Geddes, J. R. (2025). Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: A placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK (PAX-D). The Lancet Psychiatry, 12(8), 579–589.