Metin sürümü
Lityum Eksikliği ve Alzheimer Hastalığının Başlangıcı
Bugüne kadar ele aldığımız tüm çalışmalar arasında bu çalışma en yüksek etkiye sahip olabilir. Dikkatle incelemenizi tavsiye ediyoruz. Alzheimer hastalığında önleme konusundaki düşünce biçimimizi kökten değiştirebilir.
Yaklaşık bir yıl önce FDA’nın donanemab onayını ele almıştık; bu intravenöz monoklonal antikor tedavisi, benzer birkaç ilaçla birlikte alanda önemli bir dönüm noktasını temsil etmekteydi. Bu tedaviler, oral ilaçlarla daha önce elde edilenden çok daha anlamlı biçimde bilişsel gerilemeyi yavaşlatmaktadır. Bir yıl sonra lecanemab ve donanemab, pek çok büyük sağlık merkezinde haftalık veya aylık infüzyonlar şeklinde uygulanan Alzheimer hastalığının altın standart tedavileri hâline gelmiştir.
Bu gelişmeler hastalar ve aileleri için son derece sevindiricidir. Ancak risk altındaki hastalarda bilişsel gerilemeyi tersine çevirebilecek ya da daha da önemlisi bunu baştan önleyebilecek bir ilaç henüz keşfedilememiştir. İşte bu, Alzheimer tedavisinin gerçek anlamda kutsal kâsesi olurdu.
Henüz o noktaya ulaşamadık; ancak yeni bir çalışma, kutsal kâsenin tüm bu süre boyunca tam burnumuzun dibinde gizlenip gizlenmediğini sorgulatmaktadır. Alzheimer hastalığında anosmi bilişsel gerilemenin aylarca, hatta yıllarca öncesinde ortaya çıktığından bu metafor son derece yerinde bir seçimdir. Nature dergisinde bu yıl yayımlanan yeni bir çalışma, bir keşif anına dair umut ışığı sunmaktadır.
Erken Evre HBB’de Lityum Tükenmesi Saptandı
Harvard’dan Bruce Yankner önderliğinde yürütülen bu çalışmada, hafif bilişsel bozukluğu (HBB) ve Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyin dokusunda 27 metalin tükenip tükenmediği incelendi. İlgi çekici biçimde, hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda lityumun zaten düşük düzeyde olduğu saptandı. Hastalar amiloid plak oluşturmaya başladıkça lityum bu plaklarda sekestre edilerek daha da azaldı.
Araştırmacılar daha sonra Alzheimer fare modeli dahil farelerin diyetinden lityumu çıkardılar. Diyetteki lityumun %50 oranında azaltılması; beta-amiloid ve tau plak oluşumuna, mikroglial aktivasyona ve hızlanmış bilişsel gerilemeye yol açtı.
Son aşamada araştırmacılar fare diyetine lityum orotat eklediler. Lityum orotatın hem normal farelerde hem de Alzheimer fare modelinde patolojik değişiklikleri ve bilişsel gerilemeyi önlediği görüldü. Daha da çarpıcı biçimde, lityum orotat takviyesinin Alzheimer farelerinde sinapsları yeniden oluşturduğu ve bellek kaybını geri döndürdüğü gözlemlendi.
Alzheimer Patolojisinin Birleşik Hipotezi
Araştırmacılar, amiloid plaklar tarafından sekestre edilen lityumun prefrontal korteks gibi belirli beyin bölgelerindeki lityum düzeylerini düşürdüğünü öne sürdü. Düşen lityum düzeyleri, mikroglianın plakları temizleme kapasitesini bozarak daha fazla lityum sekrestasyonuna zemin hazırlamaktadır.
Eş zamanlı olarak, lityum tükenmesi artan tau birikimine yol açabilmekte; bu durum iltihaplanmayı tetikleyerek sinaps, akson ve miyelin kaybına neden olmaktadır. Bu teori, Alzheimer hastalarının beyninde gerçekleşen çeşitli değişiklikleri bir çatı altında açıklayan birleştirici bir hipotez sunması bakımından dikkat çekicidir.
Lityum Orotat Nedir?
Peki lityum orotat nedir? Önemli olan husus şudur: Lityum orotat, psikiyatride örneğin bipolar bozukluk tedavisinde kullandığımız lityum karbonat ve lityum sitrat gibi diğer lityum formlarından farklıdır. Bu formlar gerçekten amiloid plaklarca sekestre edilme eğilimi göstermektedir.
Bu durum, yaygın kullanılan lityum formlarının duygudurum bozukluğu olan hastalarda bilişsel gerilemeyi önlediğinin veya geri döndürdüğünün gözlemlenmemiş olmasını açıklayabilir. Lityum orotatın özgünlüğü ise negatif yüklü amiloid plaklara çekimli olmaması sayesinde sekrestasyondan kaçınabilmesinden kaynaklanmaktadır.
İhtiyatlı İyimserlik: Tipik Toksisite Olmaksızın Düşük Dozlar
Bilim insanları, lityum orotatın kronik lityum kullanımına eşlik eden ve özellikle yaşlı hastalarda sorun yaratan böbrek ve tiroid hastalığı gibi uzun dönem yan etkilerden de kaçınabileceği konusunda iyimserdir. Bu çalışmanın fare modellerinde herhangi bir toksik etki gözlemlenmemiştir.
Belirtmek gerekir ki kullanılan dozlar, duygudurum bozukluklarında düşünülen dozların çok altındaydı. 300 ila 1200 mg yerine lityum orotat için tipik takviye dozu 5 mg’dır; ancak bu dozun insanlarda yeterli olup olmayacağı henüz netlik kazanmamıştır. Lityum orotat, eczanelerde ve çevrimiçi platformlarda reçetesiz takviye olarak hâlihazırda satışa sunulmaktadır.
Lityum Orotat Önermeli miyiz?
Çalışmanın yayımlanmasından bu yana sıkça duyduğum önemli bir soru şudur: Alzheimer hastalarımıza, risk altındaki bireylere ya da kendimize lityum orotat önermeli miyiz? Bazı psikiyatrist ve nörologlar bu yönde savunuculuk yapmaya başlamış olsa da Dr. Yankner verdiği her röportajda henüz bunu önermediğini açıkça ifade etmiştir.
Lityum orotatın insanlardaki uzun dönem etkileri hakkında hâlâ çok fazla bilinmeyen bulunmaktadır. Araştırmacı aynı zamanda takviye sektörünün yeterince denetlenmediğini ve gerçekte ne aldığınızı çoğu zaman bilemediğinizi vurgulamaktadır. Araştırma grubu yakın zamanda hastalar üzerinde klinik bir deneme başlatmayı planlamaktadır; ancak o zamana kadar bu takviyeyi hastalarımıza önermemek gerektiği tavsiye edilmektedir.
Bununla birlikte, hastalık içinde yaşayan hasta ve ailelerinin bir kısmının olası yararları risklerin çok önünde görerek kendi başlarına takviye kullanmaya başlayacağını düşünmeden edemiyorum. Bu nedenle hastalarla bu konuyu ele almak ve onlara sormak oldukça yerinde olacaktır.
Doğal Besin Kaynakları Lityum İçerir
Öte yandan lityum, çeşitli besinlerde doğal olarak bulunmaktadır. Bunlar arasında şunlar yer almaktadır:
- Kuruyemişler
- Yapraklı yeşillikler
- Tahıllar
- Mercimek (herhangi bir besin arasında en yüksek lityum içeriğine sahiptir)
Bu bilgiyi ilginç buldum; zira bir süredir Hindistan’ın belirli bölgelerinde tüketilene benzer bir diyetle beslenmenin Alzheimer riskini azaltabileceği gözlemlenmiştir. Belki bu gözlem de mercimek gibi yüksek lityum içerikli besinlerin tüketimiyle bir ilişki taşımaktadır.
Önemli Uyarılar ve Gelecekteki Yönelimler
Elbette burada göz ardı edilmemesi gereken pek çok çekince mevcuttur; en büyüğü farelerin insan olmadığıdır. Pek çok tedavi fare modellerinde büyük umut vaat etmiş, ancak insanlarda hayal kırıklığı yaratmıştır. Dolayısıyla kesinlikle erken sonuçlara atlamaktan kaçınmalıyız. Lityum orotatın geniş ölçekli kullanıma hazır hâle gelmesi için çok daha fazla veriye ihtiyaç vardır.
Ne var ki klinik denemeler başarıyla sonuçlanırsa, bu bulgu Nobel Ödülü’ne değer nitelikte bir keşif olacaktır. Bu çalışma, fare modellerinde lityum tedavisinin bilişsel gerileme üzerindeki olası yararını ortaya koyan ve lityumla zenginleştirilmiş su içen bireylerde daha düşük Alzheimer riski saptayan en az 20 yıllık birikimin üzerine inşa edilmektedir. Ancak bu son çalışma, gerçek anlamda oyunu değiştirme potansiyeli taşımaktadır. Bu yıl okuduğum en heyecan verici makale olduğunu söylemeden geçemem.
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Kaynak
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
